Transformative Therapien revolutionieren die Behandlung von Sichelzellanämie
Transformative Therapien wie Stammzelltransplantation und Gentherapie bieten Patienten mit Sichelzellanämie die Möglichkeit, das SCD-Phänotyp zu überwinden und die Morbidität zu reduzieren. Etwa 90% der Patienten stellen nach einer Transplantation erfolgreich auf die Blutproduktion des Spenders um, während Gentherapien die eigenen Stammzellen des Patienten editieren. Diese Behandlungen erfordern eine sorgfältige Abwägung von Krankheitsschwere und potenziellen Risiken einschließlich schwerer Nebenwirkungen.
Transformative Therapien für Sichelzellanämie umfassen allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation und Gentherapie und bieten Patienten die Möglichkeit, keinen SCD-Phänotyp mehr zu zeigen und eine Verringerung der krankheitsbedingten Morbidität mit verbesserter Lebensqualität zu erfahren. Diese Therapien adressieren das mutierte β-Globin-Gen in Knochenmarkstammzellen durch verschiedene Mechanismen, können jedoch mit schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen einschließlich Tod verbunden sein.
Die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation ersetzt die Stammzellen des Patienten durch die eines Spenders, der nicht von SCD betroffen ist oder das Sichelzellmerkmal trägt. Nach erfolgreicher Transplantation spiegelt die Blutproduktion des Patienten die des Spenders wider. Die Transplantation erfordert eine Konditionierung vor dem Eingriff und eine immunsuppressive Therapie für 1 bis 2 Jahre nach der Transplantation, um die Abstoßung der Spenderstammzellen und die Graft-versus-Host-Erkrankung zu verhindern. Die Konditionierung kann myeloablativer oder nicht-myeloablativer Art sein, wobei nicht-myeloablative Konditionierung in der heutigen Zeit zunehmend eingesetzt wird.
Etwa 90% der Patienten stellen erfolgreich auf die Blutproduktion des Spenders um und zeigen keinen SCD-Phänotyp mehr. Nach erfolgreicher Transplantation zeigen Patienten Verbesserungen der Lebensqualität, Auflösung akuter Komplikationen von SCD sowie Stabilität oder Verbesserung der Endorganfunktion. Leider haben nur 18% der Menschen mit SCD einen passenden Geschwisterspender. Aktuelle Studien haben die Transplantation von einem haploidentischen Spender als Alternative für diejenigen ohne passenden Geschwisterspender etabliert, wobei mehr als 90% der Menschen mit SCD voraussichtlich mindestens einen haploidentischen Spender haben.
Nach nicht-myeloablativer Konditionierung stellen etwa 90% der Erwachsenen, die eine Transplantation von einem haploidentischen Spender erhalten, erfolgreich auf die Blutproduktion des Spenders um. Allerdings erleben 25% der Kinder eine Transplantatabstoßung, und weitere Forschung ist notwendig, um zu bestimmen, ob haploidentische Transplantation für Menschen unter 18 Jahren geeignet ist.
Gentherapie stellt eine weitere transformative Therapie für SCD dar, wobei derzeit zwei Gentherapien weltweit vermarktet werden. Im Gegensatz zur Transplantation sind Gentherapien autologe Stammzellprodukte. Die eigenen Stammzellen des Patienten werden über Apherese gesammelt, zu einer Herstellungseinrichtung geschickt, wo Gen-Editierung angewendet wird, und dann zur Infusion zurückgebracht. Ein verfügbares Produkt deaktiviert BCL11A, einen Suppressor der fetalen Hämoglobinproduktion, wodurch die Erythropoese mit etwa 40% fetalem Hämoglobin rekonstituiert wird. Fetales Hämoglobin verhindert die Sichelbildung und reduziert Morbidität und Mortalität bei SCD. Ein anderes Produkt führt ein neuartiges β-Globin-Gen ein, das zur Produktion eines anti-sichelnden Hämoglobins führt.
Sichelzellanämie tritt auf, wenn eine DNA-Basenpaar-Substitution im β-Globin-Gen zur Bildung von Hämoglobin S führt, das bei Sauerstoffentzug polymerisiert und zur Deformation und Hämolyse roter Blutkörperchen führt. Die Krankheit führt zu wiederkehrenden akuten Komplikationen wie Schmerzkrisen, akutem Thoraxsyndrom und Schlaganfall sowie chronischen Endorganschäden, die Herz, Lunge, Nieren, Knochen und Netzhaut betreffen. Aktuelle amerikanische Daten zeigen, dass die Lebenserwartung von Menschen mit SCD 52,6 Jahre beträgt, obwohl die Lebenserwartung je nach krankheitsbezogenen Faktoren und Zugang zur Gesundheitsversorgung erheblich variiert.
Schätzungsweise 6000 Menschen leben mit SCD in Kanada, mit zunehmender Prävalenz aufgrund von Einwanderung. Die Entscheidung für eine transformative Therapie muss die Schwere der SCD, das Risiko zukünftiger SCD-Komplikationen und die Risiken verfügbarer transformativer Therapien sorgfältig berücksichtigen. Die Expertise und Infrastruktur zur Bereitstellung transformativer Therapien liegt innerhalb bestehender kanadischer Krebsversorgungsprogramme.