DNA-Methylierungs-Biomarker verbessern die Vorhersage des Überlebens bei Darmkrebs

DNA-Methylierung(abgeleitete) Biomarker, sogenannte Protein EpiScores, könnten die Genauigkeit der Vorhersage des krankheitsfreien und des Gesamtüberlebens bei Patientinnen und Patienten mit kolorektalem Karzinom (CRC) im Vergleich zu traditionellen klinischen Risikofaktoren allein verbessern, wie Ergebnisse einer prospektiven Studie nahelegen. Die Ergebnisse wurden in Clinical Epigenetics von Forschenden des Moffitt Cancer Center in Tampa, Florida, veröffentlicht.

In die vorliegende Studie wurden 136 Patientinnen und Patienten mit neu diagnostiziertem CRC aus der prospektiven ColoCare Study eingeschlossen. Für jede Person erfassten die Forschenden 107 Protein EpiScores aus Vollblutproben vor Beginn der Behandlung. Krankheitsfreies und Gesamtüberleben wurden über eine mediane Nachbeobachtungszeit von 7,3 Jahren und bis zu 13,8 Jahren verfolgt. Während der Nachbeobachtung kam es bei 26% der Patientinnen und Patienten zu einem Krankheitsrezidiv, und 35% verstarben.

Die Forschenden verglichen die Vorhersagekraft der Protein EpiScores mit der traditioneller klinischer Risikofaktoren für das krankheitsfreie und das Gesamtüberleben. Zu den Standardfaktoren gehörten Tumorstadium, Alter bei Krebsdiagnose, Geschlecht, Body-Mass-Index, Ethnie und Tumorlokalisation.

Nach Adjustierung für Störfaktoren waren die Protein EpiScores für HCII, VEGFA, CCL17 und LGALS3BP jeweils unabhängig mit einem schlechteren krankheitsfreien Überleben assoziiert; die Hazard Ratios lagen zwischen 1,62 und 1,71. Durch Hinzufügen dieser Scores zum klinischen Modell verbesserte sich der Konkordanzindex (C-Index) von 0,64 auf 0,70.

Der LGALS3BP Protein EpiScore war zudem unabhängig mit dem Gesamtüberleben verknüpft, mit einer Hazard Ratio von 1,80. Das Hinzufügen dieses Scores zum Modell erhöhte den C-Index von 0,70 auf 0,75.

Die Protein EpiScores für HCII, LGALS3BP, MMP12 und VEGFA standen sowohl mit dem krankheitsfreien als auch mit dem Gesamtüberleben in Zusammenhang, mit Hazard Ratios über 1,50.

Die Verbesserung um 6 Punkte für das Rezidivrisiko (C-Index 0,64 auf 0,70) führte dazu, dass 34% der Patientinnen und Patienten in genauere Risikokategorien neu eingestuft wurden. In der Krebsversorgung sind selbst inkrementelle Zugewinne bedeutsam, wenn sie dazu beitragen, Hochrisikopatientinnen und -patienten nicht zu untertherapieren oder Niedrigrisikopatientinnen und -patienten nicht zu übertherapieren.

Protein EpiScores wurden auf Grundlage früherer Arbeiten entwickelt, die nahelegen, dass DNA-Methylierungsprofile die Krankheitsvorhersage anhand zirkulierender Proteine (z. B. C-reaktives Protein) und physiologischer Merkmale (z. B. Rauchstatus) verbessern können – über eine direkte Messung genau dieser Variablen hinaus. „Protein EpiScores könnten daher eine ergänzende Klasse von Biomarkern zu direkten Messungen darstellen“, schrieben die Forschenden.

Frühere Studien haben epigenetische Uhren, die aus DNA-Methylierungsprofilen abgeleitet werden, als Marker für das CRC-Risiko untersucht. Diese Uhren können jedoch keine spezifischen biologischen Treiber der Tumorprogression identifizieren. Obwohl Protein EpiScores dazu beigetragen haben, biologische Prozesse aufzudecken, die verschiedene Erkrankungen wie kardiovaskuläre Erkrankungen und Krebs antreiben, ist dies die erste Studie, die sie speziell im Kontext des Krebsüberlebens untersucht.

Die vorliegenden Ergebnisse weisen auf zentrale biologische Signalwege hin, etwa solche, die mit Immunsuppression und Gerinnung in Zusammenhang stehen, und die möglicherweise schlechtere Outcomes bei Patientinnen und Patienten mit CRC antreiben. „Der unmittelbare Wert unserer Ergebnisse besteht darin, biologische Signalwege wie Immunsuppression und Gerinnung als Treiber schlechter Outcomes hervorzuheben“, sagte eine leitende Autorin bzw. ein leitender Autor vom Moffitt Cancer Center. Diese Informationen können Grundlagenforschende und mechanistische Studien dabei unterstützen, potenzielle therapeutische Targets zu identifizieren.

Obwohl Protein EpiScores vor einer klinischen Anwendung weiter validiert werden müssen, gaben die Forschenden an, dass diese Protein EpiScores – sofern die Ergebnisse in anderen epidemiologischen Settings bestätigt werden – bestehende Risikotools künftig ergänzen könnten; eine klinische Implementierung ist jedoch realistischerweise mehrere Jahre entfernt. „Wir sehen diese aktuellen Ergebnisse eher als Forschungstool, das vor einer klinischen Anwendung in größeren Kohorten validiert werden muss“, erklärte eine leitende Autorin bzw. ein leitender Autor.

Künftige Studien müssen möglicherweise auch eine diversere Patientinnen- und Patientenpopulation rekrutieren, da die vorliegende Kohorte zu 93% aus weißen Personen bestand.