Systematische Methode ermöglicht die großskalige Entdeckung von Molecular-Glue-Protein-Degradern
Forschende entwickelten eine Hochdurchsatzmethode, mit der sich Molecular Glues systematisch und in großem Maßstab identifizieren lassen, die krankheitsverursachende Proteine über die zelleigene Abbaumaschinerie eliminieren. Als Machbarkeitsnachweis wurde ein Wirkstoff gefunden, der **ENL** selektiv abbaut und das Wachstum ENL-abhängiger Leukämiezellen deutlich reduziert – und damit die Wirkstoffsuche von Zufallsfunden zu einem skalierbaren Workflow weiterentwickelt.
Forscherinnen und Forscher am CeMM, AITHYRA und am Scripps Research Institute haben eine systematische Methode entwickelt, um proteinabbauende Wirkstoffe in großem Maßstab zu entdecken – ein neuer, leistungsstarker Weg hin zu Therapien für Erkrankungen wie bestimmte aggressive Formen der Leukämie. Der Ansatz, der am 16. Februar 2026 in Nature Chemical Biology veröffentlicht wurde, verwandelt die Identifizierung von Molecular Glues von einem zufallsgetriebenen Prozess in einen systematischen Workflow.
Viele Krankheiten werden durch Proteine verursacht, die sich mit konventionellen Arzneimitteln nur schwer oder gar nicht hemmen lassen. Anstatt ihre Aktivität zu blockieren, zielt eine aufkommende therapeutische Strategie darauf ab, diese Proteine vollständig aus der Zelle zu entfernen, indem man die zelleigene Abbaumaschinerie nutzt. Zellen überwachen und recyceln ihre Proteine fortlaufend über ein streng reguliertes Entsorgungssystem. Proteine, die nicht mehr benötigt werden, werden markiert und von spezialisierter zellulärer Maschinerie abgebaut.
Diese Strategie beruht auf sogenannten Molecular Glues (molekularen Klebstoffen), kleinen Molekülen, die Wechselwirkungen zwischen Proteinen auslösen, die normalerweise nicht aneinander binden würden. Wenn ein krankheitsverursachendes Protein in Kontakt mit einem zellulären Abbauenzym gebracht werden kann, wird es selektiv von der Zelle selbst eliminiert. Bislang wurden die meisten Molecular Glues jedoch zufällig entdeckt, was ihre breitere therapeutische Anwendung begrenzte.
Die neue Methode, die von den Teams um Georg Winter (Scientific Director am AITHYRA Research Institute for Biomedical Artificial Intelligence und Adjunct Principal Investigator am CeMM Research Center for Molecular Medicine in Wien, Österreich) und Michael Erb (Associate Professor am Scripps Research Institute in La Jolla, Kalifornien, USA) entwickelt wurde, adressiert diese Einschränkung. Ausgehend von einem kleinen Molekül, das bereits an ein Zielprotein bindet, erzeugten die Forschenden Tausende chemischer Varianten, indem sie systematisch unterschiedliche molekulare Bausteine anfügten. Jede Variante verändert die Oberfläche des Proteins subtil und kann dadurch potenziell neue Protein–Protein-Interaktionen ermöglichen.
Entscheidend ist, dass diese Verbindungen direkt in lebenden Zellen – ohne vorherige Reinigung – getestet wurden, mithilfe eines sensitiven Assays, der anzeigt, ob das Zielprotein abgebaut wird. Dadurch konnten aktive Substanzen aus einem riesigen chemischen Raum schnell identifiziert werden. Der Ansatz kombiniert Hochdurchsatzchemie mit funktionellen Tests in Zellen, sodass sich chemische Vielfalt in einem zuvor unpraktikablen Maßstab untersuchen lässt – bei gleichzeitiger unmittelbarer Sichtbarkeit, welche Verbindungen den gewünschten biologischen Effekt haben.
Als Machbarkeitsnachweis konzentrierten sich die Forschenden auf ENL, ein Protein, das bei bestimmten Formen der akuten Leukämie eine zentrale Rolle spielt. Aus mehreren Tausend getesteten Verbindungen identifizierte das Team ein Molekül, das den Abbau von ENL in Leukämiezellen effizient und selektiv auslöst.
Weitere Analysen zeigten, dass die Verbindung vor allem ENL und nachgeschaltete Genprogramme beeinflusst, die durch dieses Protein gesteuert werden, was zu einer starken Verringerung des Wachstums ENL-abhängiger Leukämiezellen führte. Zudem ergaben sie, dass die Verbindung über einen kooperativen Mechanismus wirkt, der für Molecular Glues charakteristisch ist. Anstatt stark an alle Interaktionspartner zu binden, bindet sie zunächst an ENL und erzeugt dann eine neue Interaktionsoberfläche, die eine zelluläre Ubiquitin-Ligase rekrutiert, welche ENL für den Abbau markiert.
Diese kooperative Wirkweise macht Molecular Glues sowohl wirksam als auch selektiv. Die Verbindung wird nur im richtigen molekularen Kontext aktiv, was hilft, unerwünschte Effekte zu begrenzen.
Über das spezifische Beispiel ENL hinaus demonstriert die Studie eine breit anwendbare Entdeckungsstrategie. Durch die Kombination von Hochdurchsatzchemie mit funktionellem Screening in Zellen zeigen die Forschenden, wie sich die Identifizierung von Molecular Glues von einem zufallsgetriebenen Prozess in einen systematischen Workflow überführen lässt. Ziel ist es, proximitätsinduzierende Wirkstoffe auf rationale und skalierbare Weise auffindbar zu machen – und damit völlig neue therapeutische Möglichkeiten für Proteine zu eröffnen, die bislang als „undruggable“ galten.