Forscher entwickeln neue Methoden für chirale Schwefelverbindungen mit antiviralem Potenzial
Zwei Forschungsteams haben katalytische Methoden zur Synthese chiraler Schwefelverbindungen mit antiviralem Potenzial entwickelt. Ein Ansatz verwendet eine organokatalytische Strategie zur Herstellung von Vinylsulfinamiden, die an SARS-CoV-2- und HIV-1-Proteine binden, während ein anderer Kupferkatalyse für die hochausbeutende Produktion chiraler Sulfilimine einsetzt. Beide Methoden schließen kritische Lücken beim Zugang zu wertvollem chemischen Raum für die Wirkstoffentwicklung.
Forscher haben zwei verschiedene katalytische Methoden zur Synthese chiraler schwefelhaltiger Verbindungen entwickelt, die vielversprechende antivirale Aktivität und potenzielle Anwendungen in der Wirkstoffentwicklung zeigen. Ein Team hat einen luftstabilen chiralen Phosphin-katalysierten enantioselektiven Ansatz zur Synthese enantiomerenangereicherter S(IV)-stereogener Vinylsulfinamide geschaffen – eine wenig erforschte Klasse von Organoschwefelverbindungen mit vielversprechender antiviraler Aktivität. Parallel dazu hat eine andere Forschungsgruppe eine kupferkatalysierte enantioselektive S-Alkylierung von Sulfenamiden entwickelt, die durch einen Aminoradikaltransfer-Deboronisierungsweg ermöglicht wird.
Die Bedeutung chiraler Schwefelverbindungen in der Wirkstoffentwicklung und organischen Synthese ist unbestreitbar. Über ein Viertel der umsatzstärksten kleinen Molekül-Arzneimittel enthält Schwefelatome, und chirale Sulfinamide mit S(IV)-Chiralität sind Schlüsselbausteine für die medizinische Chemie, asymmetrische Synthesehilfsmittel und katalytische Liganden. Allerdings basieren aktuelle Methoden zum Zugang enantiomerenangereicherter Sulfinamide auf Übergangsmetallkatalyse mit organometallischen Nukleophilen, und effiziente organokatalytische Strategien blieben lange unerforscht.
Die organokatalytische Methode umfasst das Design und die Synthese eines neuartigen C₂-symmetrischen chiralen Phosphinkatalysators – QianPhos – abgeleitet vom SPHENOL-chiralen Skelett. Dieser maßgeschneiderte Katalysator zeigt außergewöhnliche Luftstabilität und strukturelle Steifheit, die eine hoch chemo-, enantio- und diastereoselektive C−S-Bindungsbildung über eine [3+2]-Anellierung zwischen Morita–Baylis–Hillman (MBH)-Estern und Sulfinylaminen ermöglicht. Im Gegensatz zu konventionellen übergangsmetallkatalysierten Ansätzen erzeugt diese organokatalytische Methode in situ Phosphoniumylide als Vinylnukleophile, was einen mechanistisch unterschiedlichen Weg zu chiralen cyclischen Vinylsulfinamiden mit exzellenter Enantioreinheit darstellt.
Bemerkenswerterweise binden diese cyclischen Vinylsulfinamide potenziell an das mutierte SARS-CoV-2-Spike-Protein und das HIV-1-ENV-Protein, was das große antivirale Wirkstoffentwicklungspotenzial dieses wenig erforschten chemischen Raums hervorhebt. Durch eine Kombination von Dichtefunktionaltheorie (DFT)-Berechnungen und mechanistischen Experimenten (einschließlich ³¹P- und ¹⁹F-NMR-Spektroskopie) deckte das Team wichtige mechanistische Einblicke auf: Die Phosphonium-Spezies fungiert als Katalysator-Ruhezustand, und Sulfinylamine spielen eine Doppelrolle sowohl als Reaktionspartner als auch als Promotoren für die Bildung des Schlüssel-Katalyseintermediats – ein unberichtetes mechanistisches Merkmal, das die hohe Selektivität der Reaktion untermauert.
Die kupferkatalysierte Methode produziert chirale Sulfilimine in hohen Ausbeuten (bis zu 95%) und Enantioselektivitäten (bis zu 98% ee) unter milden Bedingungen. Ein isomerisierbarer Bis(oxazolin)-Ligand mit einer Brücken-CH₂-Einheit wird als Schlüsselfaktor sowohl für die Reaktivität als auch für die Stereoselektivität in der kupferkatalysierten Radikalrelay-Kupplung mit Sulfenamiden identifiziert. Die Methode bietet eine allgemeine Plattform für den Zugang zu enantiomerenangereicherten S(IV)-Architekturen mit aliphatischen Substituenten und demonstriert starkes Potenzial für Anwendungen in der medizinischen Chemie.