Untersuchungsantibiotikum CRS3123 zeigt niedrigere Rückfallraten als Vancomycin in C.-diff-Studie
CRS3123, ein experimentelles Antibiotikum für Clostridioides-difficile-Infektionen, erzielte in einer Phase-2-Studie klinische Heilungsraten von 97 % und signifikant niedrigere Rückfallraten (4 % vs. 23 % bei Vancomycin). Das schmalspektrige Medikament erhält die Darmmikrobiom-Gesundheit und die sekundäre Gallensäuresynthese besser als die Standardbehandlung mit Vancomycin. Diese positiven Ergebnisse unterstützen die Weiterentwicklung von CRS3123 in Phase 3.
Ein experimentelles schmalspektriges Antibiotikum erzielte ähnliche Heilungsraten, aber deutlich niedrigere Rückfallraten als Vancomycin in einer Phase-2-Studie mit Patienten mit Clostridioides-difficile-Infektion. CRS3123, entwickelt von Crestone, zeigte Rückfallraten von nur 4 % für kombinierte Dosierungen gegenüber 23 % für Vancomycin am Tag 40 und adressiert damit den primären ungedeckten medizinischen Bedarf in der CDI-Behandlung.
In dieser ersten Studie bei Patienten mit CDI, einer schweren Infektion, die selten von selbst abheilt, erreichte CRS3123 eine klinische Heilung am Tag 12 (Test-of-Cure) bei 28/29 (97 %) Patienten, die eine von zwei CRS3123-Dosierungen erhielten, gegenüber 13/14 (93 %) bei denen, die Vancomycin erhielten. Die klinische Heilung ging mit einer schnellen Reduktion der C.-difficile-Toxinspiegel, Sporenzahlen und Durchfall in allen Behandlungsgruppen einher.
Der größte ungedeckte medizinische Bedarf bei CDI ist die Reduktion von Rückfällen, die weiterhin 20 % bis 40 % der CDI-Patienten mit bestehenden Therapien betreffen. Es ist allgemein anerkannt, dass der Schlüssel zur Vermeidung von Rückfällen darin besteht, das natürliche, gesunde Darmmikrobiom zu erhalten, während C. difficile selektiv gehemmt wird. CRS3123 wurde für diese Fähigkeit ausgewählt. In Übereinstimmung mit seinem schmalen Spektrum waren in dieser Phase-2-Studie die CDI-Rückfallraten bei den Patienten, die CRS3123 erhielten, erheblich niedriger.
Multi-Omics-Analysen von Phase-2-Proben zeigten, dass CRS3123 das Darmmikrobiom und die sekundäre Gallensäuresynthese besser erhielt als Vancomycin. Die CRS3123-Behandlung bewahrt die bakterielle Diversität viel besser und beeinflusst das gesunde Darmmikrobiom erheblich weniger als die Vancomycin-Behandlung. CRS3123 erhält die nützlichen Gattungen Bacteroides und Bifidobacterium, während Vancomycin-behandelte Patienten Gemeinschaften aufwiesen, die von Bacteroides weg zu einer Dominanz von Enterobacteriaceae tendierten.
Metagenomik-Analysen zeigten, dass die Anzahl bakterieller Gene, die für die sekundäre Gallensäuresynthese verantwortlich sind, am Test-of-Cure in den CRS3123-Gruppen signifikant höher war als bei Vancomycin. Sekundäre Gallensäuren sind entscheidend für die Prävention von CDI, da sie die Keimung von C.-difficile-Sporen hemmen. Ungezielte Metabolomik zeigt einen weniger gestörten Metabolom mit CRS3123 als mit Vancomycin.
Vancomycin-resistente Enterokokken (VRE), die zu Studienbeginn bei einigen Patienten in jeder Gruppe vorhanden waren, nahmen in der Vancomycin-Gruppe zu, wurden aber in beiden CRS3123-Gruppen schnell eliminiert. Dies stimmt mit präklinischen Daten überein, die zeigen, dass CRS3123 eines der wirksamsten Mittel gegen Enterokokken (einschließlich VRE) ist, die bisher beschrieben wurden. VRE können schwere Infektionen verursachen, insbesondere bei hospitalisierten Patienten oder solchen mit geschwächtem Immunsystem.
Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse waren mild bis moderat in ihrer Schwere und ähnlich in allen Behandlungsgruppen. Beide Dosierungen von CRS3123 wurden als sicher und gut verträglich eingestuft, und es wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse mit CRS3123 berichtet. Diese Daten rechtfertigen die Weiterentwicklung von CRS3123 in Phase 3 für die Behandlung von CDI.
Basierend auf früheren Topline-Ergebnissen der Phase-2-CDI-Studie übte NIAID seine Option unter einem bestehenden Vertrag mit Crestone aus, um diese Darmmikrobiom-Analysen und eine Reihe anderer unterstützender Maßnahmen zur Vorbereitung auf die Phase-3-Entwicklung zu finanzieren. Das Unternehmen hat erfolgreich einen verbesserten chemischen Prozess für die Synthese von CRS3123 abgeschlossen, einschließlich der Reduzierung der Anzahl der Syntheseschritte um etwa die Hälfte mit einer günstigen Reduktion der prognostizierten Herstellungskosten für CRS3123.