GMRx2 senkt Risiko für erneuten Schlaganfall; LT3001 vielversprechend bei akutem ischämischem Schlaganfall

Zwei Schlaganfall-Studien präsentierten neue Erkenntnisse: Die fixe Dreifachkombination zur Blutdrucksenkung GMRx2 reduzierte das Risiko für erneute Schlaganfälle bei Patienten mit früherer intrazerebraler Blutung um 39 %, und das neuartige neuroprotektive Mittel LT3001 erwies sich beim akuten ischämischen Schlaganfall als sicher und zeigte potenzielle Erholungsvorteile am Tag 90, was die Weiterentwicklung zu einer globalen Phase-3-Studie unterstützt.

In der globalen, prüfinitiierten, randomisierten, placebokontrollierten TRIDENT-Studie, die im New England Journal of Medicine veröffentlicht wurde, wurden 1670 Patienten mit einer kürzlich aufgetretenen intrazerebralen Blutung, die eine Standardtherapie erhielten und zu Studienbeginn einen stabilen systolischen Blutdruck zwischen 130 und 160 mm Hg aufwiesen, entweder auf GMRx2 (Telmisartan 20 mg, Amlodipin 2,5 mg, Indapamid 1,25 mg) oder Placebo randomisiert. Über eine mediane Nachbeobachtungszeit von 3 Jahren war GMRx2 mit einer relativen Reduktion erneuter Schlaganfälle um 39 % im Vergleich zu Placebo assoziiert. Erneute Schlaganfälle traten bei 4,6 % der Patienten unter GMRx2 gegenüber 7,4 % in der Placebogruppe auf. Der systolische Blutdruck war unter GMRx2 um etwa 9 mm Hg niedriger als unter Placebo, ein Unterschied, der über die Zeit aufrechterhalten wurde. Schwere unerwünschte Ereignisse traten in 23,8 % der GMRx2-Gruppe und in 26,8 % der Placebogruppe auf, und das Sicherheitsprofil war insgesamt mit den bekannten Profilen der einzelnen Komponenten vereinbar.

Die Kombination ist in den USA bereits unter dem Markennamen WIDAPLIK zur Behandlung von Bluthochdruck zugelassen, einschließlich als Initialtherapie bei Patienten, die wahrscheinlich mehrere Wirkstoffe benötigen, und wird für die Schlaganfallprävention untersucht. „Für Patienten, die eine intrazerebrale Blutung überlebt haben, bleibt das Risiko eines zweiten Schlaganfalls hoch“, sagte der Direktor des Center for Brain & Mind Health an der Yale School of Medicine in einer Erklärung. „Diese Studie hat gezeigt, dass ein strukturierter, intensiver blutdrucksenkender Ansatz mit einer Dreifachkombination in einer einzigen Tablette zu einer bedeutsamen Reduktion des Risikos für erneute Schlaganfälle führen kann. Dieses Ergebnis hat das Potenzial, die seit langem bestehenden Herausforderungen der Unterbehandlung, der für diese Patientengruppe besonders ausgeprägten Probleme mit der Therapietreue und der therapeutischen Trägheit anzugehen, die einer sicheren und wirksamen präventiven Behandlung im Wege stehen, die die Ergebnisse für Patienten verbessern kann.“ Die Prüfärzte merkten an, dass direkte Vergleiche mit einer schrittweisen Dosisanpassungsstrategie fehlen.

In separaten Phase-2-Studien zu LT3001 (Lumosa), einer neuartigen multifunktionalen Verbindung, war das Mittel bei Patienten mit behinderndem akutem ischämischem Schlaganfall sicher und führte zu klinisch bedeutsamen Verbesserungen am Tag 90. In beiden Kohorten (0,05 mg/kg und 0,025 mg/kg) gab es trotz Mehrfachgabe über 3 Tage keine Zunahme symptomatischer intrakranieller Blutungen. Die Mortalität war zwischen den Gruppen ähnlich: 1 Todesfall trat in Studie 202 auf (in der LT3001-Gruppe mit 0,025 mg/kg) und 5 Todesfälle in Studie 205 (LT3001 0,05 mg/kg: n = 4; Placebo: n = 1). Das mediane Alter betrug 64 Jahre in Studie 202 und 68 Jahre in Studie 205, und die medianen NIHSS-Werte lagen in beiden Studien bei etwa 8.

In der in China durchgeführten Studie 202 hatten Patienten mit der höheren Dosis eine absolute Verbesserung von 7 % bei den Werten 0–2 der modifizierten Rankin-Skala (mRS) insgesamt gegenüber Placebo. In der Untergruppe mit mittelschwerem Schlaganfall (NIHSS 7–10) waren beide Dosen mit einer Verbesserung von 9 % beim Erreichen von mRS 0–2 assoziiert. In der schweren Untergruppe (NIHSS 11–25) zeigte die 0,05-Dosis eine Verbesserung von 12 % bei mRS 0–2, während Patienten mit leichtem Schlaganfall hohe Placebo-Erholungsraten und kein beobachtbares behandlungsbezogenes Signal aufwiesen. Bei Patienten mit motorischer Abweichung des Arms erreichten 63 % in beiden Behandlungsgruppen mRS 0–2, verglichen mit 42 % im Placebo-Arm. Bei motorischer Abweichung des Beins lagen die mRS-0–2-Raten bei 69 % und 71 % mit den aktiven Dosen gegenüber 57 % mit Placebo. Bei Patienten mit Sprachdefiziten oder Aphasie lagen die mRS-0–2-Raten in den aktiven Behandlungsgruppen bei 76 % und 78 % gegenüber 62 % mit Placebo. In allen Untergruppen begünstigten die relativen Risiken die Behandlung, obwohl die Konfidenzintervalle in den meisten Vergleichen die 1 kreuzten.

In der globalen Studie 205 zeigten die Ergebnisse am Tag 90 variable Effekte und kein konsistent positives Signal bei der Stratifizierung nach NIHSS; die Autoren merkten an, dass die Anzahl der für die Aussagekraft der Studie eingeschlossenen Patienten aufgrund des vorzeitigen Abbruchs gering war. Die Prüfärzte kamen zu dem Schluss, dass die Ergebnisse der beiden Phase-2-Studien die Weiterentwicklung zu einer globalen Phase-3-Studie unterstützen, die derzeit geplant wird.