TMEM87A-Verlust verstärkt Ferroptose und erhöht die Wirksamkeit der PD1-Blockade in murinen Tumoren

TMEM87A wurde als Vermittler der Ferroptose-Resistenz identifiziert, indem es den pH-Wert des Golgi-Apparats puffert, und die Ablation von TMEM87A unterdrückt das Fortschreiten mehrerer muriner Tumoren, darunter Melanom, kolorektales Karzinom und Leberkrebs. Die Ablation von TMEM87A verstärkt zudem antitumorale T-Zell-Antworten und erhöht die Wirksamkeit der PD1-Blockade-Therapie, während die TMEM87A-Expression im Tumor negativ mit dem Ansprechen auf Immuntherapien und dem Behandlungsergebnis korreliert.

Ein Ferroptose-Induktor löst in der frühen Phase der Ferroptose eine rasche Oxidation der Lipide der Golgi-Membran aus, was zu einer Störung des pH-Werts des Golgi-Apparats führt. Der Verlust von TMEM87A führt zu einer übermäßigen Ansäuerung des Golgi-Apparats, wodurch die FSP1-vermittelte Reduktion von Coenzym Q beeinträchtigt wird.

Der Studie zufolge führt die Anhäufung von Lipidperoxidation an der Golgi-Membran zu einem Anstieg des pH-Werts des Golgi-Apparats, was Tumorzellen wiederum vor der Ausführung der Ferroptose schützt. Im Golgi-Apparat lokalisiertes TMEM87A kann die Ferroptose regulieren, indem es den pH-Wert des Golgi-Apparats puffert.

In vivo fördert der Verlust von TMEM87A die tumoral bedingte Ferroptose, verstärkt antitumorale T-Zell-Antworten und wirkt synergistisch mit der ICB-Therapie. Die Studie kommt zu dem Schluss, dass TMEM87A als Suppressor der tumoralen Ferroptose fungiert, indem es die pH-Homöostase des Golgi-Apparats aufrechterhält, und dass die gezielte Hemmung von TMEM87A das Potenzial hat, die Krebsimmuntherapie zu verstärken.