FABP2 unterdrückt Lebermetastasen bei Dickdarmkrebs durch Förderung der Ferroptose-Sensitivität
Eine Studie zeigt, dass FABP2 Lebermetastasen bei Dickdarmkrebs unterdrückt, indem es die Ferroptose-Sensitivität über die Regulierung des β-Catenin/GPX4-Signalwegs erhöht. Eine geringe FABP2-Expression korreliert mit schlechtem Überleben bei fortgeschrittenem Dickdarmkrebs.
Forschende haben das Fettsäure-bindende Protein 2 (FABP2) als einen zentralen Regulator identifiziert, der Lebermetastasen bei Dickdarmkrebs unterdrückt, indem es die Empfindlichkeit gegenüber Ferroptose erhöht – einer eisenabhängigen Form des Zelltods, die durch Lipidperoxidation angetrieben wird. Die Studie zeigt, dass FABP2 mit β-Catenin interagiert, um die Transkription der Glutathionperoxidase 4 (GPX4) zu reduzieren, einem kritischen Enzym, das Zellen vor Ferroptose schützt.
Multi-Omics-Analysen klinischer Proben zeigten, dass die FABP2-Expression bei fortgeschrittenem Dickdarmkrebs reduziert ist, und diese Reduktion mit metastatischem Fortschreiten und schlechtem Patientenüberleben verbunden ist. Mechanistisch gesehen bindet FABP2 an β-Catenin und verändert dessen intrazelluläre Lokalisierung, was zu einer verminderten β-Catenin/TCF4-abhängigen Transkription von GPX4 führt. Diese Herunterregulierung von GPX4 macht Krebszellen anfälliger für Ferroptose.
Eine Überexpression von FABP2 erhöhte die Ferroptose-Sensitivität, während eine Herunterregulierung von FABP2 die GPX4-abhängige Umgehung der Ferroptose förderte und metastatische Phänotypen verstärkte. Die pharmakologische Hemmung des Wnt/β-Catenin-Signalwegs oder der GPX4-Aktivität schwächte die Auswirkungen des FABP2-Verlusts teilweise ab, was die Beteiligung des Signalwegs bestätigt.
Die Ergebnisse positionieren FABP2 als einen Faktor, der mit der Regulation der Ferroptose und dem metastatischen Fortschreiten bei Dickdarmkrebs verbunden ist, und liefern weitere Einblicke in das Zusammenspiel zwischen Lipidstoffwechsel, Wnt/β-Catenin-Signalweg und Ferroptose.