Selbstverstärkende ROS-Nanomedikamente und Ferritin-basierte LYTACs verbessern die tumorgerichtete Therapie
Ein selbstverstärkendes ROS-erzeugendes Nanomedikament und eine modulare Ferritin-basierte LYTAC-Plattform stellen zwei neue Nanopartikel-Strategien für die tumorgerichtete Therapie dar, mit hoher Wirkstoffbeladung, effizientem Proteinabbau und Hemmung des Tumorwachstums in vivo.
Zwei aktuelle Studien beschreiben neuartige Nanopartikel-basierte Strategien für die tumorgerichtete Therapie. Die eine stellt ein selbstverstärkendes Nanomedikament aus vollständig wirksamem pharmazeutischem Wirkstoff vor, das ohne äußere Anregung und ohne Sauerstoff reaktive Sauerstoffspezies erzeugt, während die andere eine modulare Ferritin-basierte Lysosom-targeting-Chimären-Plattform beschreibt, die Membranproteine abbaut, um das Tumorwachstum zu hemmen.
Reaktive Sauerstoffspezies (ROS) haben sich als vielversprechende Therapeutika in der Tumortherapie erwiesen. Allerdings sind konventionelle ROS-basierte Therapien häufig durch eine verminderte oder vollständig verlorene antineoplastische Wirksamkeit infolge unzureichender oxidativer Stressschädigung beeinträchtigt, was vor allem auf eine begrenzte ROS-Erzeugungskapazität und die Abhängigkeit von Anregung und Sauerstoff zurückzuführen ist. Um dies zu adressieren, entwickelten die Forscher ein selbstverstärkendes Nanomedikament aus vollständig wirksamem pharmazeutischem Wirkstoff (Active Pharmaceutical Ingredient, API) (CFL FAND), das aus Chlorperoxidase (CPO), Fe3+ und Linolsäurehydroperoxid (LAOOH) aufgebaut ist. Diese Nanoplattform nutzt endogene Produkte, um den Wirkstoff zu reaktivieren und ermöglicht In-situ-Kaskadenreaktionen zur Störung der Redoxhomöostase. CPO katalysiert intrazelluläres H2O2 zu hypochloriger Säure (HClO), während Fe3+ durch Glutathion zu Fe2+ reduziert wird, was über die Fenton-Reaktion die Erzeugung von Hydroxylradikalen (•OH) ermöglicht. Beide nachgeschalteten Metaboliten HClO und Fe2+ reagieren weiterhin über den Russell-Mechanismus mit LAOOH unter Bildung von Singulett-Sauerstoff (1O2), wodurch eine stimuli- und sauerstofffreie Bildung mehrerer ROS (HClO-•OH–1O2) erreicht wird, die den oxidativen Stress synergistisch verstärken. Die FANDs besitzen einen außergewöhnlich hohen Wirkstoffbeladungsgrad (100 Gew.-%) und ein durch die Tumorazidität ausgelöstes Abbauprofil, was die therapeutische Wirksamkeit inhärent erhöht und gleichzeitig die systemische Toxizität minimiert.
In einer separaten Studie entwickelten Forscher eine modulare LYTAC-Plattform auf Basis von humanem Schwerketten-Ferritin (HFn), die dessen Peptidpräsentationsfunktion und die TfR1-vermittelte lysosomale Endozytose nutzt. Lysosom-targeting-Chimären (LYTACs) besitzen therapeutisches Potenzial durch den Abbau krankheitsassoziierter Proteine, jedoch erfordern aktuelle LYTAC-Systeme oft erheblichen Aufwand für den fallweisen Aufbau und entbehren einer praktischen modularen Plattform. Das System umfasst ein biotechnologisch hergestelltes HFn-Gerüst mit erhöhter TfR1-Affinität sowie targetspezifische Affibodies, die über das SpyTag-SpyCatcher-System an das HFn konjugiert werden. Mit diesem Ansatz bauen HFn-LYTACs den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor, den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 und den programmed death-ligand 1 effizient ab. Mechanistische Studien zeigen, dass die HFn-LYTAC-Plattform den Abbau über zwei verschiedene Mechanismen vermittelt: einen TfR1-abhängigen endozytischen Weg sowie den Nanopartikelgrößen- und multivalenten Ligandeneffekt. In vivo hemmen HFn-LYTACs das Tumorwachstum bei günstigem Sicherheitsprofil.