Fenebrutinib senkt das Risiko einer Behinderungsprogression in PPMS-Studie um 12% gegenüber ocrelizumab
Die Phase-III-Studie FENtrepid zeigt, dass der BTK-Inhibitor fenebrutinib seinen primären Endpunkt der Nichtunterlegenheit gegenüber ocrelizumab bei primär progredienter Multipler Sklerose (PPMS) erreicht hat. Im Vergleich zu ocrelizumab wurde das Risiko einer Behinderungsprogression um 12% reduziert, mit dem stärksten Effekt auf die Funktion der oberen Extremitäten.
Genentech hat neue Late-Breaking-Daten aus der Phase-III-Studie FENtrepid vorgestellt, die zeigen, dass der Prüfpräparat-Bruton's-Tyrosinkinase-(BTK)-Inhibitor fenebrutinib seinen primären Endpunkt der Nichtunterlegenheit gegenüber ocrelizumab bei der Reduktion der Behinderungsprogression bei Patient:innen mit primär progredienter Multipler Sklerose (PPMS) erreicht hat. Fenebrutinib zeigte im Vergleich zu ocrelizumab, dem einzigen für PPMS zugelassenen Medikament, eine 12%ige Reduktion des Risikos einer Behinderungsprogression, gemessen als Zeit bis zum Auftreten einer 12‑Wochen-komposit bestätigten Behinderungsprogression (cCDP12) (Hazard Ratio 0,88; 95%-Konfidenzintervall: 0,75, 1,03), wobei sich die Kurven bereits nach 24 Wochen trennten.
Das Maß der 12‑Wochen-komposit bestätigten Behinderungsprogression (cCDP12) umfasst drei Behinderungsmaße: die gesamte funktionelle Beeinträchtigung, gemessen mit der Expanded Disability Status Scale (EDSS), die Gehgeschwindigkeit, gemessen mit dem timed 25-foot walk (T25FW), sowie die Funktion der oberen Extremitäten, gemessen mit dem nine-hole peg test (9HPT). Jede Zunahme der Behinderung wird 12 Wochen später erneut überprüft, um sie zu bestätigen. Ein konsistenter Behandlungseffekt auf cCDP12 wurde über Patient:innensubgruppen hinweg und über die gesamte Behandlungsdauer beobachtet, die mindestens 120 Wochen betrug und bei einigen Teilnehmenden bis zu 240 Wochen.
Der stärkste Behandlungseffekt zeigte sich beim Risiko einer Verschlechterung im 9HPT mit einer Reduktion um 26% (HR 0,74; 95% KI: 0,56, 0,98) im Vergleich zu ocrelizumab. Zusätzlich zeigte eine Post-hoc-Analyse, dass fenebrutinib ocrelizumab bei einem kombinierten Endpunkt, der zwei der drei Komponenten von cCDP12 (EDSS und 9HPT) umfasst, überlegen war, mit einer 22%igen Risikoreduktion (HR 0,78; 95% KI: 0,64, 0,95).
Fenebrutinib ist ein experimentelles orales Arzneimittel aus der Wirkstoffklasse der Bruton's-Tyrosinkinase-(BTK)-Inhibitoren. BTK ist ein Enzym, das für viele Immun-B-Zellen sowie für Immunzellen im Gehirn und Rückenmark, sogenannte Mikroglia, wichtig ist. Das bedeutet, dass BTK-Inhibitoren die Immunzellen adressieren können, die vermutlich an der Krankheitsprogression innerhalb und außerhalb des Gehirns beteiligt sind. Fenebrutinib bindet reversibel an BTK – im Gegensatz zu anderen bei MS getesteten BTK-Inhibitoren wie evobrutinib und tolebrutinib, die BTK dauerhaft binden.
Insgesamt war das Sicherheitsprofil von fenebrutinib dem von ocrelizumab ähnlich. Unerwünschte Ereignisse, die häufig (≥10%) in der fenebrutinib-Gruppe beobachtet wurden, waren mit ocrelizumab vergleichbar: Infektionen (67,0% vs. 70,9%), Übelkeit (12,0% vs. 7,1%) und Blutungen (10,2% vs. 8,1%). Vorübergehende und reversible Erhöhungen der Leberenzyme traten in der fenebrutinib-Gruppe häufiger auf (13,3% vs. 2,9%); alle Fälle bildeten sich nach Absetzen des Studienmedikaments zurück. Es wurden keine Hy’s-law-Fälle (ein Indikator für potenziell schwere Leberschädigung) beobachtet.
Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse wurden bei 19,1% der Patient:innen unter fenebrutinib berichtet (vs. 18,9% unter ocrelizumab) und führten bei 4,3% zum Abbruch der Behandlung (vs. 3,0% unter ocrelizumab). In der FENtrepid-Studie gab es 1,4% tödliche Fälle im fenebrutinib-Arm gegenüber 0,2% im ocrelizumab-Arm; alle wurden von den Prüfärzt:innen als nicht mit der Studienbehandlung zusammenhängend bewertet, und es zeigte sich kein Muster hinsichtlich Zeitpunkt oder Ursache. Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass die Mortalitätsraten bei Menschen mit MS im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung höher sind.
Die Ergebnisse wurden am 7. Februar im Rahmen einer Late-Breaking-Mündlichen Präsentation beim Americas Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ACTRIMS) Forum 2026 in San Diego, Kalifornien, vorgestellt. Diese Daten folgen auf Genentechs Ankündigung im November 2025, dass die FENtrepid-Studie sowie die erste von zwei Phase-III-Studien bei schubförmiger Multipler Sklerose (RMS) (FENhance 2) ihre primären Endpunkte erreicht haben. Ein Zulassungsantrag für fenebrutinib sowohl bei PPMS als auch bei RMS ist nach dem Readout der Phase-III-Studie FENhance 1 geplant, der für die Mitte der ersten Jahreshälfte 2026 erwartet wird. Diese Ergebnisse werden Teil der Einreichungen bei Zulassungsbehörden sein, um potenziell eine neue orale Behandlungsoption für Menschen mit primär progredienter MS bereitzustellen.