FDA akzeptiert Zulassungsantrag für Giredestrant bei ESR1-mutiertem fortgeschrittenem Brustkrebs

Die FDA hat einen Zulassungsantrag (new drug application, NDA) für giredestrant in Kombination mit everolimus zur Behandlung erwachsener Patientinnen mit estrogenrezeptorpositivem (ER-positivem), HER2-negativem, ESR1-mutiertem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs nach Rezidiv oder Progress unter einem vorherigen endokrin basierten Behandlungsschema akzeptiert. Die FDA hat als Datum nach dem Prescription Drug User Fee Act den 18. Dezember 2026 festgelegt.

Bei einer Zulassung würde die Kombination aus giredestrant und everolimus zur ersten und einzigen oralen Kombinationstherapie mit einem selektiven Estrogenrezeptor-Degrader (SERD) für Patientinnen im Setting nach einem Cyclin-abhängigen Kinase (CDK)4/6-Inhibitor werden.

Die Annahme des Antrags basiert auf Daten aus der Phase-3-Studie evERA Breast Cancer, die zeigte, dass giredestrant plus everolimus das Risiko für Krankheitsprogression oder Tod in der Intention-to-treat(ITT)-Population im Vergleich zur endokrinen Standardtherapie plus everolimus um 44% senkte. Bei Patientinnen mit ESR1-Mutationen betrug die Risikoreduktion 62%.

In der ESR1-mutierten Gruppe lag das mediane progressionsfreie Überleben bei 9,99 Monaten für Patientinnen, die die giredestrant-Kombination erhielten, verglichen mit 5,45 Monaten im Vergleichsarm. In der ITT-Population erreichte das mediane progressionsfreie Überleben 8,77 Monate unter giredestrant gegenüber 5,49 Monaten unter der Standardkombination.

Die Daten zum Gesamtüberleben waren zum Zeitpunkt der Analyse noch unreif, es wurde jedoch ein positiver Trend in der ITT-Population mit einer Hazard Ratio von 0,69 sowie in der ESR1-mutierten Population mit einer Hazard Ratio von 0,62 beobachtet. Die Forschenden werden die Teilnehmenden weiterhin nachbeobachten, um weitere Analysen zum Überleben durchzuführen.

Die evERA Breast Cancer-Studie ist eine randomisierte, offene, multizentrische Phase-3-Studie, in die Patientinnen mit ER-positivem, HER2-negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs eingeschlossen wurden. Alle Teilnehmenden waren zuvor mit einem CDK4/6-Inhibitor und einer endokrinen Therapie behandelt worden. Die primären Endpunkte der Studie waren das durch Prüfärztinnen und -ärzte beurteilte progressionsfreie Überleben sowohl in der ITT- als auch in der ESR1-mutierten Population. Um eine gründliche Bewertung zu gewährleisten, wurde die Studie mit einer höheren Zahl an Patientinnen mit ESR1-Mutationen angereichert, als typischerweise in der Natur vorkommt. Im Setting nach CDK-Inhibitoren finden sich ESR1-Mutationen bei bis zu 40% der Menschen mit ER-positiver Erkrankung.

Den Studienergebnissen zufolge war das Sicherheitsprofil der Kombination aus giredestrant und everolimus beherrschbar. Die von den Teilnehmenden berichteten unerwünschten Ereignisse entsprachen den bereits bekannten Sicherheitsprofilen der jeweiligen Einzelmedikamente. Die Forschenden berichteten, dass während der Studie keine unerwarteten Sicherheitsbefunde auftraten.

Giredestrant ist ein Prüfpräparat, ein oraler SERD der nächsten Generation, der als voller Antagonist wirken soll, indem er Estrogen daran hindert, an die Rezeptoren auf Krebszellen zu binden. Dieser Prozess löst den Abbau bzw. die Degradation des Rezeptors aus, was das Wachstum des Tumors stoppen oder verlangsamen kann.

ER-positiver Brustkrebs macht etwa 70% aller Brustkrebsfälle aus. Obwohl die Behandlungen Fortschritte gemacht haben, entwickeln Patientinnen häufig Resistenzen gegen endokrine Therapien, was das Risiko einer Krankheitsprogression erhöht.

Daten aus evERA werden genutzt, um Einreichungen bei weiteren globalen Gesundheitsbehörden zu unterstützen. evERA war das erste positive Phase-3-Readout für giredestrant, gefolgt von lidERA Breast Cancer im Setting der frühen Erkrankung. In den kommenden Wochen wird Roche die Phase-3-lidERA-Daten zu giredestrant bei frühem Brustkrebs bei Gesundheitsbehörden weltweit, einschließlich der FDA, einreichen.

Das Readout von persevERA in der Erstlinienbehandlung von ER-positivem Brustkrebs wird in der ersten Hälfte dieses Jahres erwartet. Die Behandlung mit der Kombination aus giredestrant und palbociclib führte bei Patientinnen mit ER-positivem, HER2-negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs im Vergleich zu letrozole plus palbociclib zu einer numerischen, jedoch nicht statistisch signifikanten Verbesserung des progressionsfreien Überlebens und verfehlte damit den primären Endpunkt der Phase-3-persevERA-Studie. Im experimentellen Arm waren die Nebenwirkungen beherrschbar und entsprachen den bekannten Sicherheitsprofilen der einzelnen Wirkstoffe. Vollständige Daten werden auf einer kommenden medizinischen Tagung vorgestellt.