Fortschritte in der Wirkstoffforschung: Webinarreihe beleuchtet neue Technologien
Eine Flash-Talk-Webinarreihe stellte neue Technologien für die Wirkstoffforschung vor – von chemoproteomischen Plattformen zur Target-Identifizierung über KI-gestützte High-Content-Screening-Analysen bis hin zu Strategien zur ADME-Optimierung. Im Fokus standen integrierte Assays, induced-proximity-basierte Modalitäten und datengetriebene Modelle zur effizienteren Priorisierung von Wirkstoffkandidaten.
Eine Flash-Talk-Webinarreihe präsentierte aktuelle Fortschritte in der Wirkstoffforschung und behandelte chemoproteomische Plattformen, KI-gestützte Bildanalyse sowie ADME-Optimierungsstrategien für die Entwicklung von Wirkstoffkandidaten.
Chemoproteomische Plattformen verändern die Möglichkeiten, das „druggable“ Proteom zu kartieren und die Target-Entdeckung zu beschleunigen. Chemoproteomische Plattformen ermöglichen ein proteomweites Profiling ligandenbindbarer Residuen und liefern integrierte Einblicke in Target-Identifizierung, Target-Engagement und Selektivitätsprofiling innerhalb eines einzigen Assays in nativen biologischen Systemen.
Durchbrüche bei Screening-Technologien haben zu einer Erweiterung des Induced-Proximity-Werkzeugkastens geführt und Liganden sowohl für die proteostatische Maschinerie als auch für notorisch schwer adressierbare POIs (proteins of interest) bereitgestellt. Die Entdeckung neuartiger kovalenter Recruiter für multiple E3-Ligasen erweitert die bestehenden Optionen für Induced-Proximity-basierte Modalitäten, wie etwa gezielte Protein-Degrader. Die Nutzung von Cysteinen in intrinsisch ungeordneten Proteinen, wie Transkriptionsfaktoren, eröffnet Wege, einen ansonsten weitgehend undruggable Bereich des Proteoms zu adressieren.
Neue Modalitäten wie TRACER (transcriptional regulation via active control of epigenetic reprogramming) erweitern das Konzept der Induced Proximity auf die Ebene der Kontrolle der Genexpression. Indem eine räumliche Nähe zwischen einem Transkriptionsfaktor und einem epigenetischen Regulator, z. B. einem Co-Repressor-Komplex, induziert wird, stoppen TRACERs die Transkriptionsaktivität, bevor die Synthese eines krankheitsantreibenden Proteins eingeleitet wird.
Deep-Learning-Methoden ermöglichen inzwischen einen höheren Grad an Automatisierung im HCS (high-content screening). Inspiriert von Innovationen in der Klassifikation natürlicher Bilder und vom autonomen Fahren haben KI-Methoden die Interpretation zellulärer Bilddaten erheblich vorangebracht.
Generative KI-Ansätze, darunter ISL (in silico labeling) und PCD (profile-conditioned diffusion), erweitern diese Fähigkeiten zusätzlich. ISL sagt Fluoreszenzbilder aus kosteneffizienter BF-(brightfield)-Mikroskopie voraus, um großskalige Suchen nach phänotypischer Ähnlichkeit zu unterstützen, während PCD synthetische Mikroskopiebilder aus Bioaktivitätsprofilen generiert und so die Hit-Identifizierung ohne physische Experimente deutlich verbessert.
Die Optimierung kleiner Moleküle in der Wirkstoffforschung ist ein komplexes, multifaktorielles Problem, das erfordert, umfangreiche in silico-, in vitro- und in vivo-Daten zu verdichten und dabei mehrere Eigenschaften auszubalancieren, um die Weiterentwicklung von Verbindungen zu steuern. Mechanistische ADME-Modellierung, Design auf Basis physikochemischer Eigenschaften, maschinelles Lernen und PBPK-Modellierung können in Projekten integriert werden, um Verbindungen effektiver zu priorisieren. Zusammen unterstützen mechanistisches ADME und MPO frühere Entscheidungen auf Basis begrenzter Daten, verbessern die Effizienz durch die Reduktion unnötiger Synthesen und tierexperimenteller PK und priorisieren Verbindungen objektiv, indem Eigenschaften direkt mit PK/PD-Ergebnissen verknüpft werden.