Webinar destaca avanços em tecnologias de descoberta de fármacos

Uma série de webinars Flash Talk apresentou avanços recentes em tecnologias de descoberta de fármacos, incluindo plataformas de quimioproteômica, análise de imagens orientada por IA e estratégias de otimização de ADME para o desenvolvimento de compostos.

Plataformas de quimioproteômica estão transformando a capacidade de mapear o proteoma drogável e acelerar a descoberta de alvos. As plataformas de quimioproteômica permitem o perfilamento, em todo o proteoma, de resíduos passíveis de ligação por ligantes e oferecem insights integrados sobre identificação de alvos, engajamento do alvo e perfil de seletividade em um único ensaio, em ambientes biológicos nativos.

Avanços nas tecnologias de triagem levaram à expansão do conjunto de ferramentas de proximidade induzida, fornecendo ligantes tanto para a maquinaria proteostática quanto para POIs (proteins of interest) notoriamente desafiadoras. A descoberta de novos recrutadores covalentes para múltiplas ligases E3 amplia as opções existentes de modalidades baseadas em proximidade induzida, como degradadores de proteínas direcionados. O aproveitamento de cisteínas em proteínas intrinsecamente desordenadas, como fatores de transcrição, abre caminhos para atingir um segmento do proteoma que, de outra forma, é em grande parte não drogável.

Modalidades emergentes como TRACER (transcriptional regulation via active control of epigenetic reprogramming) ampliam o conceito de proximidade induzida para o nível do controle da expressão gênica. Ao induzir proximidade entre um fator de transcrição e um regulador epigenético, por exemplo, um complexo correpressor, os TRACERs interrompem a atividade transcricional antes que se inicie a síntese de uma proteína que impulsiona a doença.

Métodos de deep learning agora permitem um grau maior de automação em HCS (high-content screening). Inspirados por inovações em classificação de imagens naturais e direção autônoma, métodos de IA avançaram significativamente a interpretação de imagens celulares.

Abordagens de IA generativa, incluindo ISL (in silico labeling) e PCD (profile-conditioned diffusion), ampliam ainda mais essas capacidades. O ISL prediz imagens fluorescentes a partir de microscopia BF (brightfield) de baixo custo para apoiar buscas em larga escala por similaridade fenotípica, enquanto o PCD gera imagens sintéticas de microscopia a partir de perfis de bioatividade, melhorando significativamente a identificação de hits sem experimentos físicos.

A otimização de pequenas moléculas na descoberta de fármacos é um problema complexo e multifatorial que exige condensar vastos dados in silico, in vitro e in vivo, ao mesmo tempo em que se equilibram múltiplas propriedades para orientar a progressão de compostos. Modelagem mecanística de ADME, design baseado em propriedades físico-químicas, machine learning e modelagem PBPK podem ser integrados em projetos para priorizar compostos de forma mais eficaz. Em conjunto, ADME mecanístico e MPO apoiam decisões mais precoces a partir de dados limitados, melhoram a eficiência ao reduzir síntese desnecessária e PK em animais, e priorizam compostos de maneira objetiva ao vincular propriedades diretamente a desfechos de PK/PD.