Une série de webinaires met en lumière les avancées des technologies de découverte de médicaments

Une série de webinaires Flash Talk a présenté les avancées récentes des technologies de découverte de médicaments, couvrant les plateformes de chimioprotéomique, l’analyse d’images pilotée par l’IA et les stratégies d’optimisation ADME pour le développement de composés.

Les plateformes de chimioprotéomique transforment la capacité à cartographier le protéome « druggable » et à accélérer la découverte de cibles. Les plateformes de chimioprotéomique permettent un profilage à l’échelle du protéome des résidus pouvant lier des ligands et fournissent, au sein d’un seul essai et dans des contextes biologiques natifs, des informations intégrées sur l’identification de la cible, l’engagement de la cible et le profilage de la sélectivité.

Les avancées dans les technologies de criblage ont conduit à l’élargissement de la boîte à outils d’induction de proximité, en fournissant des ligands à la fois pour la machinerie de protéostasie et pour des POIs (proteins of interest) notoirement difficiles. La découverte de nouveaux recruteurs covalents pour plusieurs ligases E3 élargit les options existantes pour les modalités basées sur l’induction de proximité, telles que les dégradeurs de protéines ciblés. Exploiter les cystéines au sein de protéines intrinsèquement désordonnées, telles que les facteurs de transcription, ouvre des voies pour cibler un segment du protéome autrement largement « undruggable ».

Des modalités émergentes telles que TRACER (transcriptional regulation via active control of epigenetic reprogramming) étendent le concept d’induction de proximité au niveau du contrôle de l’expression génique. En induisant la proximité entre un facteur de transcription et un régulateur épigénétique, par exemple un complexe co-répresseur, les TRACERs interrompent l’activité transcriptionnelle avant que la synthèse d’une protéine responsable de la maladie ne soit initiée.

Les méthodes d’apprentissage profond permettent désormais un degré d’automatisation plus élevé en HCS (high-content screening). Inspirées par des innovations en classification d’images naturelles et en conduite autonome, les méthodes d’IA ont fait considérablement progresser l’interprétation des images cellulaires.

Les approches d’IA générative, dont ISL (in silico labeling) et PCD (profile-conditioned diffusion), étendent encore ces capacités. ISL prédit des images fluorescentes à partir de la microscopie BF (brightfield) économique afin de soutenir des recherches à grande échelle de similarité phénotypique, tandis que PCD génère des images de microscopie synthétiques à partir de profils de bioactivité, améliorant significativement l’identification de hits sans expériences physiques.

L’optimisation de petites molécules en découverte de médicaments est un problème complexe et multifactoriel qui nécessite de synthétiser d’importants volumes de données in silico, in vitro et in vivo, tout en équilibrant de multiples propriétés pour guider la progression des composés. La modélisation mécanistique ADME, la conception basée sur les propriétés physicochimiques, l’apprentissage automatique et la modélisation PBPK peuvent être intégrés dans les projets afin de mieux prioriser les composés. Ensemble, l’ADME mécanistique et le MPO soutiennent des décisions plus précoces à partir de données limitées, améliorent l’efficacité en réduisant les synthèses inutiles et la PK animale, et priorisent les composés de manière objective en reliant directement les propriétés aux résultats PK/PD.