웨비나 시리즈에서 조명된 약물 발견 기술의 최신 진전
한 웨비나 시리즈에서 약물 발견 기술의 최신 진전이 소개됐다. 여기에는 표적 식별을 위한 케모프로테오믹스 플랫폼, AI 기반 고내용 스크리닝 방법, 그리고 화합물 개발을 위한 ADME 최적화 전략이 포함됐다.
A Flash Talk 웨비나 시리즈에서 케모프로테오믹스 플랫폼, AI 기반 영상 분석, 그리고 화합물 개발을 위한 ADME 최적화 전략을 아우르는 약물 발견 기술의 최신 진전이 소개됐다.
케모프로테오믹스 플랫폼은 약물 표적화가 가능한 프로테옴을 매핑하고 표적 발굴을 가속화하는 역량을 혁신적으로 바꾸고 있다. 케모프로테오믹스 플랫폼은 결합 가능한 잔기에 대해 프로테옴 전반의 프로파일링을 가능하게 하며, 고유한 생물학적 환경에서 단일 분석만으로 표적 식별, 표적 결합, 선택성 프로파일링에 대한 통합적 통찰을 제공한다.
스크리닝 기술의 혁신은 유도 근접성(induced proximity) 도구군의 확대로 이어졌고, 그 결과 단백질 항상성 기계와 악명 높을 정도로 공략이 어려운 POI (proteins of interest) 모두에 대한 리간드가 제공되고 있다. 여러 E3 리가아제에 대한 새로운 공유결합 리크루터의 발견은 표적 단백질 분해제와 같은 기존의 유도 근접성 기반 모달리티 선택지를 확장한다. 전사인자와 같은 본질적으로 무질서한 단백질 내 시스테인을 활용하면, 그동안 대체로 약물화가 어려웠던 프로테옴 영역을 표적화할 수 있는 길이 열린다.
TRACER(active control of epigenetic reprogramming을 통한 전사 조절)와 같은 새로운 모달리티는 유도 근접성의 개념을 유전자 발현 조절 수준으로 확장한다. TRACER는 전사인자와 후성유전 조절인자, 예를 들어 공동억제 복합체 사이의 근접성을 유도함으로써 질환 유발 단백질의 합성이 시작되기 전에 전사 활성을 중단시킨다.
이제 딥러닝 기법을 통해 HCS(high-content screening)의 자동화 수준을 한층 더 높일 수 있게 됐다. 자연 이미지 분류와 자율주행 분야의 혁신에서 영감을 받은 AI 기법은 세포 이미지 해석을 크게 발전시켰다.
ISL(in silico labeling)과 PCD(profile-conditioned diffusion)를 포함한 생성형 AI 접근법은 이러한 역량을 더욱 확장한다. ISL은 비용 효율적인 BF (brightfield) 현미경 이미지로부터 형광 이미지를 예측해 대규모 표현형 유사성 탐색을 지원하며, PCD는 생물활성 프로파일로부터 합성 현미경 이미지를 생성해 물리적 실험 없이도 히트 식별을 크게 향상시킨다.
약물 발견에서 소분자를 최적화하는 일은 방대한 in silico, in vitro, in vivo 데이터를 정제하는 동시에 여러 특성의 균형을 맞춰 화합물 개발 진행을 이끌어야 하는 복잡한 다요인 문제다. 기전 기반 ADME 모델링, 물리화학적 특성 기반 설계, 머신러닝, PBPK 모델링은 프로젝트 내에서 통합돼 화합물 우선순위를 보다 효과적으로 정하는 데 활용될 수 있다. 기전 기반 ADME와 MPO는 함께 제한된 데이터로부터 더 이른 시점의 의사결정을 지원하고, 불필요한 합성과 동물 PK를 줄여 효율을 높이며, 특성을 PK/PD 결과에 직접 연결함으로써 화합물의 우선순위를 객관적으로 정하도록 돕는다.