Webinar destaca avances tecnológicos en descubrimiento de fármacos

Una serie de webinars Flash Talk presentó avances recientes en tecnologías de descubrimiento de fármacos, abarcando plataformas de quimioproteómica, análisis de imágenes impulsado por IA y estrategias de optimización de ADME para el desarrollo de compuestos.

Las plataformas de quimioproteómica están transformando la capacidad de mapear el proteoma farmacológicamente abordable (druggable) y acelerar el descubrimiento de dianas. Las plataformas de quimioproteómica permiten el perfilado en todo el proteoma de residuos susceptibles de unión a ligandos y ofrecen información integrada sobre la identificación de dianas, el compromiso con la diana (target engagement) y el perfilado de selectividad dentro de un único ensayo en entornos biológicos nativos.

Los avances en tecnologías de cribado han llevado a una expansión del conjunto de herramientas de proximidad inducida, proporcionando ligandos tanto para la maquinaria proteostática como para POIs (proteins of interest) notoriamente difíciles. El descubrimiento de nuevos reclutadores covalentes para múltiples ligasas E3 amplía las opciones existentes para modalidades basadas en proximidad inducida, como los degradadores de proteínas dirigidos. Aprovechar cisteínas dentro de proteínas intrínsecamente desordenadas, como los factores de transcripción, ofrece vías para dirigir un sector del proteoma que, de otro modo, es en gran medida no farmacológicamente abordable.

Modalidades emergentes como TRACER (transcriptional regulation via active control of epigenetic reprogramming) amplían el concepto de proximidad inducida al nivel del control de la expresión génica. Al inducir proximidad entre un factor de transcripción y un regulador epigenético, p. ej., un complejo correpresor, los TRACER detienen la actividad transcripcional antes de que se inicie la síntesis de una proteína impulsora de la enfermedad.

Los métodos de aprendizaje profundo permiten ahora un mayor grado de automatización en HCS (high-content screening). Inspirados por innovaciones en la clasificación de imágenes naturales y la conducción autónoma, los métodos de IA han avanzado significativamente la interpretación de imágenes celulares.

Los enfoques de IA generativa, incluidos ISL (in silico labeling) y PCD (profile-conditioned diffusion), amplían aún más estas capacidades. ISL predice imágenes fluorescentes a partir de microscopía BF (brightfield) rentable para respaldar búsquedas a gran escala de similitud fenotípica, mientras que PCD genera imágenes de microscopía sintéticas a partir de perfiles de bioactividad, mejorando de forma significativa la identificación de hits sin experimentos físicos.

Optimizar pequeñas moléculas en el descubrimiento de fármacos es un problema complejo y multifactorial que requiere destilar grandes volúmenes de datos in silico, in vitro e in vivo, a la vez que se equilibran múltiples propiedades para guiar el avance de los compuestos. El modelado mecanístico de ADME, el diseño basado en propiedades fisicoquímicas, el aprendizaje automático y el modelado PBPK pueden integrarse en los proyectos para priorizar compuestos de manera más eficaz. En conjunto, el ADME mecanístico y la MPO respaldan decisiones más tempranas a partir de datos limitados, mejoran la eficiencia al reducir síntesis innecesarias y PK en animales, y priorizan los compuestos de forma objetiva al vincular propiedades directamente con los resultados de PK/PD.