KI-Modelle verbessern die Vorhersage molekularer Eigenschaften für die Wirkstoffentdeckung
Drei neue computergestützte Ansätze verbessern die Vorhersage molekularer Eigenschaften und das Wirkstoffdesign durch fortschrittliche neuronale Netze, multimodales Lernen und thermodynamische Analyse von Rezeptor-Ligand-Interaktionen.
Forscher haben drei unterschiedliche computergestützte Ansätze entwickelt, um die Vorhersage molekularer Eigenschaften und das Wirkstoffdesign zu verbessern und dabei zentrale Herausforderungen in der pharmazeutischen Entwicklung zu adressieren, bei der die Entdeckung von Molekülen mit wünschenswerten Eigenschaften von großer Bedeutung ist.
Ein multimodales Pre-Training-Framework für molekulares Repräsentationslernen namens M2UMol gleicht die 2D-Modalität separat mit mehreren Modalitäten ab und durchläuft ein Pre-Training gemeinsam mit einem Modalitätsklassifikator. Das Framework überträgt multimodales Wissen in den 2D-Modal-Encoder und ermöglicht die Eingabe unvollständiger Modalitäten in der Pre-Training-Phase. Bei nachgelagerten Aufgaben, bei denen nur die 2D-Modalität gegeben ist, ermöglicht M2UMol die präzise Simulation molekularer multimodaler Informationen basierend auf dem vortrainierten 2D-Modal-Encoder. Umfassende experimentelle Ergebnisse zeigen die überlegene Leistung von M2UMol bei einer breiten Palette molekularer Aufgaben mit höherer Effizienz im Pre-Training im Vergleich zu Pioniermodellen. Die Rohdaten des Pre-Training-Datensatzes stammen aus dem öffentlichen Datensatz DrugBank, und ein benutzerfreundliches Paket basierend auf M2UMol integriert molekulares Repräsentationslernen, Analyse wichtiger funktioneller Gruppen und multimodales molekulares Retrieval. Der Code, die vortrainierten Gewichte von M2UMol und das Paket sind unter https://github.com/Zhankun-Xiong/M2UMol verfügbar.
Ein separater Ansatz namens Hierarchical Interaction Message Net (HimNet) verwendet einen hierarchischen Interaktions-Message-Passing-Mechanismus, um interaktionsbewusstes Repräsentationslernen auf atomarer, Motiv- und molekularer Ebene über hierarchisches aufmerksamkeitsgeleitetes Message-Passing zu ermöglichen. Dieses Design erlaubt es HimNet, globale und lokale Informationen effektiv auszubalancieren und eine reichhaltige, aufgabenrelevante Merkmalsextraktion für nachgelagerte Eigenschaftsvorhersageaufgaben zu gewährleisten. Das System wurde systematisch an elf Datensätzen evaluiert, darunter acht weit verbreitete MoleculeNet-Benchmarks und drei anspruchsvolle, hochwertige Datensätze für metabolische Stabilität, Malariaaktivität und hepatische mikrosomale Clearance, die ein breites Spektrum pharmakologisch relevanter Eigenschaften abdecken. Umfangreiche Experimente zeigen, dass HimNet bei den meisten Vorhersageaufgaben für molekulare Eigenschaften die beste oder nahezu beste Leistung erzielt. Der benutzerdefinierte Code für HimNet ist im Zenodo-Repository unter https://doi.org/10.5281/zenodo.18030100 hinterlegt und auch auf GitHub unter https://github.com/Hugh415/HimNet unter einer MIT-Lizenz verfügbar.
In einem ergänzenden Ansatz mit Fokus auf thermodynamische Analyse untersuchte ein Forschungsteam unter der Leitung eines Professors der Abteilung für Life System Engineering an der Tokyo University of Science systematisch die Bindungsthermodynamik des Histamin-H1-Rezeptors. Der Histamin-H1-Rezeptor ist ein GPCR-Subtyp, der eine Schlüsselrolle bei der Vermittlung allergischer Reaktionen, Entzündung, vaskulärer Permeabilität, Atemwegsverengung, Wachheit und kognitiven Funktionen im menschlichen Körper spielt. G-Protein-gekoppelte Rezeptoren gehören zu den größten Familien von Zelloberflächenproteinen im menschlichen Körper, die Hormone, Neurotransmitter und Medikamente erkennen, eine breite Palette physiologischer Prozesse regulieren und als Ziele von mehr als 30 % der derzeit vermarkteten Medikamente dienen.
Das Team maß erfolgreich die thermodynamischen Signaturen der geometrischen Isomere von Doxepin (E- und Z-Isomere) am H1R, hergestellt über ein Hefeexpressionssystem, unter Verwendung isothermer Titrationskalorimetrie und Molekulardynamik-Simulationen. Doxepin, ein trizyklisches Antidepressivum, ist auch ein potentes Antihistaminikum, das auf H1R abzielt und als Mischung von E- und Z-Isomeren vorliegt. Das Z-Isomer zeigt eine etwa fünfmal höhere Affinität für die H1R-Bindung als das E-Isomer. Die Forscher identifizierten einen Schlüssel-Threoninrest (Thr1123.37), der zu dieser isomerabhängigen Selektivität beitrug.
Die Forscher synthetisierten zwei Varianten des H1R: eine Wildtyp-Variante (H1R_WT) und eine T1123.37V-Mutante, bei der der Thr1123.37-Rest gegen eine andere Aminosäure ausgetauscht ist. Die Ergebnisse zeigten keine Unterschiede in der Bindungsenergie für die Interaktionen von Doxepin zwischen H1R_WT und der T1123.37V-Mutante; allerdings unterschieden sich die enthalpischen und entropischen Beiträge. Die Bindung an H1R_WT war überwiegend enthalpiegetrieben, während die Bindung an den mutierten Rezeptor einen reduzierten enthalpischen Beitrag mit einem relativ größeren entropischen Beitrag zeigte.
Die Bindung des Z-Isomers an H1R_WT war mit einem größeren enthalpischen Gewinn und einer größeren entropischen Strafe im Vergleich zum E-Isomer verbunden. Diese Unterschiede fehlten bei der T1123.37V-Mutante. Die Bindungsenergie des Z-Isomers war höher als die des E-Isomers für H1R_WT, während beim mutierten Rezeptor die Bindungsenergien beider Isomere vergleichbar waren. Diese Beobachtungen unterstreichen die Rolle von Thr1123.37 bei der Ausbalancierung der enthalpischen Gewinne und entropischen Verluste während der Ligandenbindung sowie den ausgeprägteren Effekt bei der Interaktion mit dem Z-Isomer.
Molekulardynamik-Simulationen zeigten, dass die hochaffine Bindung des Z-Isomers aus konformationellen Einschränkungen resultiert, was mit der beobachteten hohen Enthalpie und reduzierten Entropie der Bindung übereinstimmt. Die Studie wurde am 26. Januar 2026 online in ACS Medicinal Chemistry Letters veröffentlicht.