Jüngste Fortschritte in der Krebsforschung: Therapien und Biomarker

Patienten mit erneut aufgetretenem Mesotheliom, die in einer Phase-1-Studie das experimentelle Medikament RSO-021 erhielten, erreichten in 67 % der Fälle eine Krankheitskontrolle; bei einigen Patienten kam es zudem zu einer Schrumpfung der Tumore. Die Behandlung wurde insgesamt gut vertragen, und diese schwer erkrankten Patienten überlebten länger als Patienten unter Standardtherapien, so eine Studie, die von Forschern der University of Vermont in Nature Communications veröffentlicht wurde.

Mesotheliom ist selten, aber hochaggressiv und betrifft weltweit etwa 30.000 Menschen pro Jahr. Immuntherapie und Chemotherapie bieten nur begrenzten Nutzen; die Patienten überleben nach der Diagnose typischerweise etwa 12 Monate, nur rund 10 Prozent sind nach fünf Jahren noch am Leben. Mesotheliomzellen produzieren ungewöhnlich hohe Mengen an reaktiven Sauerstoffspezies und steigern die Produktion des antioxidativen Enzyms Peroxiredoxin 3 (PRX3), das Tumorzellen vor schädlichen Molekülen schützt, die durch ihren beschleunigten Stoffwechsel entstehen. Das von RS Oncology entwickelte experimentelle Medikament RSO-021, das vom natürlich vorkommenden Antibiotikum Thiostrepton abgeleitet ist, deaktiviert PRX3, wodurch sich Wasserstoffperoxid in den Mitochondrien der Tumorzellen ansammelt und den Zelltod auslöst. Da Krebszellen mehr reaktive Sauerstoffspezies erzeugen als gesunde Zellen, könnte das Medikament Tumorzellen selektiver beeinflussen und gleichzeitig Schäden an normalem Gewebe verringern.

In Laborexperimenten reduzierte die vollständige Entfernung von PRX3 aus Mesotheliom-Zelllinien die mitochondriale Aktivität und verlangsamte die Zellteilung deutlich; die veränderten Krebszellen bildeten in Tierversuchen keine Tumore. Untersuchungen anderer Gruppen haben gezeigt, dass gesunde Mäuse ohne PRX3 keine schädlichen Wirkungen entwickelten. Zwischen 2022 und 2023 testeten die Forscher RSO-021 in einer Phase-1-Studie, die im Vereinigten Königreich unter Aufsicht der MHRA durchgeführt wurde. Das Medikament wird direkt in die Brusthöhle über einen Katheter verabreicht, der von Patienten mit Pleuraergüssen – einer Komplikation, von der etwa 90 Prozent der Menschen mit Mesotheliom betroffen sind – bereits genutzt wird. Bei einer Dosis von 90 Milligramm erfüllte die Studie ihre Ziele hinsichtlich Sicherheit und Verträglichkeit; es wurden keine Todesfälle der Behandlung zugeschrieben.

In einer weiteren Entwicklung berichtete ein Forschungsteam des Huntsman Cancer Institute der University of Utah, dass die Prüfsubstanz Daraxonrasib eine wirksame Behandlung für das NRAS-getriebene Melanom sein könnte, eine aggressive Form von Hautkrebs, die durch Mutationen im NRAS-Gen verursacht wird; dieses Gen ist bei etwa einem Viertel der Melanomfälle mutiert. Daraxonrasib, entwickelt von Revolution Medicines, zielt auf RAS ab und hemmt dieses Protein, das Krebs antreibt, wenn es verändert ist. Die Ergebnisse von Daraxonrasib als Behandlung für metastasierten Bauchspeicheldrüsenkrebs, bei der es die Lebenserwartung der Patienten in einer Phase-3-Studie verdoppelte, erhielten kürzlich stehende Ovationen von Ärzten auf der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology. Die in Cancer Research veröffentlichte Melanomstudie zeigte, dass alle NRAS-getriebenen Modelle sehr gut auf den RAS-Inhibitor ansprachen. Das Team merkte an, dass eine Schrumpfung NRAS-getriebener Tumore tatsächlich recht selten ist. Patienten mit NRAS-getriebenem Melanom haben keine wirksamen zielgerichteten Therapien als Zweitlinienbehandlung nach der Immuntherapie, die bei etwa der Hälfte der Melanompatienten wirksam ist. Das Team beobachtete, dass einige Modelle gegen das Medikament resistent wurden; die Resistenz war mit Mutationen in MEK1 oder dem Verlust der Expression von Cyclophilin A verbunden.

Forscher der University of Birmingham identifizierten einen neuen Biomarker für das Ansprechen auf eine bestimmte Krebstherapie bei Kindern mit Ewing-Sarkom und anderen Tumorarten. Die Studie, ein Phase-I/II-Behandlungsarm innerhalb der eSMART-Studie, rekrutierte 70 Patienten, von denen 66 im Vereinigten Königreich, in Frankreich, den Niederlanden und Spanien behandelt wurden. Von diesen hatten 36 ein Ewing-Sarkom und 34 verschiedene andere Tumorarten. Die Heilungschancen sinken deutlich auf unter 30 %, wenn sich der Krebs ausgebreitet hat oder wiederkehrt. Die Kombination aus niedrig dosiertem Irinotecan, einem Chemotherapeutikum, und einem PARP-Inhibitor wurde vertragen und war wirksam; zwölf Patienten profitierten über die verschiedenen Tumorarten hinweg, entweder mit teilweiser oder vollständiger Tumorschrumpfung oder mit stabiler Erkrankung über mehr als sechs Monate. Eine retrospektive Analyse zeigte, dass Patienten, deren Krebserkrankungen einen hohen Aneuploidie-Score aufwiesen, mit signifikant höherer Wahrscheinlichkeit von der Therapie profitierten. Dies ist das erste Mal, dass der Aneuploidie-Score in einer pädiatrischen Krebsstudie mit dem Ansprechen auf eine Therapie in Verbindung gebracht wurde.

Forscher der Federal University of São Paulo (UNIFESP) in Brasilien identifizierten ein Molekül auf der Zelloberfläche, den Syndecan-4 (SDC4)-Rezeptor, als vielversprechendes therapeutisches Ziel gegen Krebs. Die in Cytotechnology veröffentlichte Studie zeigte, dass eine Überexpression von SDC4 Tumorzellen einen schützenden Schild verleiht. In Laborexperimenten stoppte das Ausschalten des Rezeptors das beschleunigte Wachstum der Tumorzellen und führte dazu, dass sie wieder auf den programmierten Zelltod reagierten. SDC4 schützt Tumorzellen vor Anoikis, einer Form des Zelltods, der durch den Verlust der Adhäsion an ihr Substrat verursacht wird. In Experimenten mit adhärenten aortalen Endothelzellen von Kaninchen überlebten weniger als 5 % die Störung der Adhäsion und wurden mit SDC4-Überexpression hochaggressiv; wurde das Molekül ausgeschaltet, verloren die Zellen ihre bösartigen Eigenschaften und wurden wieder von der Adhäsion abhängig. Der Mechanismus beinhaltet eine Modulation des Zellzyklus, wobei das Ausschalten einen Zellteilungshemmer namens p27 erhöht und die Expression von Cyclin und CDK reguliert. Die Forscher untersuchen nun, ob Cannabidiol (CBD) auf SDC4-Moleküle einwirken kann.

Forscher der University of Birmingham untersuchen Möglichkeiten, die Behandlungspfade für Patienten mit Cholangiokarzinom zu verbessern, einer seltenen Krebsart der Gallenwege mit einer Überlebensrate von etwa 5 %. Die Forschung, die durch eine philanthropische Spende von Darren und Katie Nelson unterstützt wird, konzentriert sich auf eine kürzlich durchgeführte klinische Studie, die vielversprechende Ergebnisse mit dem immunstärkenden Medikament Durvalumab erzielte, das krebsekämpfende T-Zellen verstärkt. Das Team möchte mehr darüber herausfinden, wie mit Durvalumab behandelte T-Zellen mit Krebszellen im Gallengang interagieren könnten; erste Experimente nutzten Expertise in der Genomik, um Veränderungen in T-Zellen zu identifizieren, die darauf hindeuten könnten, ob die Therapie wirkt und ob Patienten von Nebenwirkungen bedroht sind. Ein weiteres Ziel ist es, die Zeit zwischen Diagnose und Behandlung zu verkürzen.