Los avances recientes en la investigación del cáncer abarcan tratamientos y biomarcadores

Los pacientes con mesotelioma recidivante que recibieron un fármaco experimental llamado RSO-021 en un ensayo clínico de fase I experimentaron control de la enfermedad en el 67% de los casos, y algunos pacientes también mostraron reducción tumoral. El tratamiento fue generalmente bien tolerado, y estos pacientes críticamente enfermos sobrevivieron más tiempo que los pacientes que recibieron terapias estándar, según un estudio publicado en Nature Communications por investigadores de la Universidad de Vermont.

El mesotelioma es poco frecuente pero muy agresivo, y afecta a unas 30.000 personas en todo el mundo cada año. La inmunoterapia y la quimioterapia solo ofrecen beneficios limitados, y los pacientes suelen sobrevivir unos 12 meses tras el diagnóstico, con solo alrededor del 10% vivos a los cinco años. Las células del mesotelioma producen cantidades inusualmente altas de especies reactivas de oxígeno y aumentan la producción de la enzima antioxidante peroxirredoxina 3 (PRX3), que protege a las células tumorales de las moléculas dañinas generadas por su metabolismo acelerado. El fármaco experimental RSO-021, desarrollado por RS Oncology a partir del antibiótico natural tiostreptón, inactiva la PRX3, lo que provoca la acumulación de peróxido de hidrógeno en las mitocondrias de las células tumorales y desencadena la muerte celular. Dado que las células cancerosas generan más especies reactivas de oxígeno que las células sanas, el fármaco podría afectar a las células tumorales de forma más selectiva y reducir el daño al tejido normal.

En experimentos de laboratorio, la eliminación completa de la PRX3 en líneas celulares de mesotelioma redujo la actividad mitocondrial y frenó bruscamente la división celular, y las células cancerosas alteradas no lograron producir tumores en experimentos con animales. Investigaciones de otros grupos han demostrado que los ratones sanos sin PRX3 no desarrollaron efectos perjudiciales. Entre 2022 y 2023, los investigadores probaron RSO-021 en un ensayo de fase I realizado en el Reino Unido bajo la supervisión de la MHRA. El medicamento se administra directamente en el tórax a través de un catéter ya utilizado por pacientes con derrames pleurales, una complicación que afecta a aproximadamente el 90% de las personas con mesotelioma. En una dosis de 90 miligramos, el ensayo cumplió sus objetivos de seguridad y tolerabilidad, sin muertes atribuidas al tratamiento.

En un avance por separado, un equipo de investigación del Instituto del Cáncer Huntsman de la Universidad de Utah informó que el compuesto en investigación daraxonrasib podría ser un tratamiento eficaz para el melanoma impulsado por NRAS, un tipo agresivo de cáncer de piel impulsado por mutaciones en el gen NRAS, que está mutado en aproximadamente una cuarta parte de los casos de melanoma. Daraxonrasib, desarrollado por Revolution Medicines, se dirige e inhibe la RAS, una proteína que impulsa el cáncer cuando está alterada. Los resultados de daraxonrasib como tratamiento para el cáncer de páncreas metastásico, en el que duplicó la esperanza de vida de los pacientes en un ensayo clínico de fase 3, recibieron recientemente una ovación de pie por parte de los médicos en la reunión anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica. En el estudio de melanoma, publicado en Cancer Research, todos los modelos impulsados por NRAS fueron muy sensibles al inhibidor de RAS. El equipo señaló que la reducción de los tumores impulsados por NRAS es en realidad bastante rara. Los pacientes con melanoma impulsado por NRAS no disponen de terapias dirigidas eficaces como tratamiento de segunda línea tras la inmunoterapia, que es eficaz en aproximadamente la mitad de los pacientes con melanoma. El equipo observó que algunos modelos se volvieron resistentes al fármaco, con resistencia asociada a mutaciones en MEK1 o pérdida de expresión de ciclofilina A.

Investigadores de la Universidad de Birmingham identificaron un nuevo biomarcador de respuesta a una terapia oncológica específica en niños con sarcoma de Ewing y otros tipos de tumor. El estudio, un brazo de tratamiento de fase I/II dentro del ensayo eSMART, reclutó a 70 pacientes, de los cuales 66 recibieron tratamiento en el Reino Unido, Francia, Países Bajos y España. De ellos, 36 tenían sarcoma de Ewing y 34 tenían varios otros tipos de tumor. Las probabilidades de curación disminuyen significativamente a menos del 30% si el cáncer se ha diseminado o recae. La combinación de irinotecan en dosis bajas, un fármaco de quimioterapia, y un inhibidor de PARP fue tolerada y eficaz, y 12 pacientes se beneficiaron en los diferentes tipos de tumor, ya sea respondiendo con una reducción tumoral parcial o completa o mostrando una enfermedad estable durante más de seis meses. El análisis retrospectivo reveló que los pacientes cuyos cánceres tenían una puntuación alta de aneuploidía tenían significativamente más probabilidades de beneficiarse de la terapia. Esta es la primera vez que la puntuación de aneuploidía se asocia con la respuesta a la terapia en un ensayo oncológico pediátrico.

Investigadores de la Universidad Federal de São Paulo (UNIFESP) en Brasil identificaron una molécula en la superficie de las células, el receptor sindecán-4 (SDC4), como una diana terapéutica prometedora contra el cáncer. El estudio, publicado en Cytotechnology, mostró que la sobreexpresión de SDC4 proporciona a las células tumorales un escudo protector. En experimentos de laboratorio, el silenciamiento del receptor detuvo el crecimiento acelerado de las células tumorales, haciendo que volvieran a responder a la muerte celular programada. SDC4 protege a las células tumorales de la anoikis, una forma de muerte celular causada por la pérdida de adhesión a su sustrato. En experimentos con células endoteliales aórticas adherentes de conejos, menos del 5% sobrevivió a la interrupción de la adhesión y se volvieron muy agresivas con sobreexpresión de SDC4; cuando la molécula se silenció, las células perdieron sus propiedades malignas y volvieron a depender de la adhesión. El mecanismo implica la modulación del ciclo celular, y el silenciamiento aumenta un inhibidor de la división celular llamado p27 y regula la expresión de ciclina y CDK. Los investigadores ahora están investigando si el cannabidiol (CBD) puede actuar sobre las moléculas SDC4.

Investigadores de la Universidad de Birmingham están estudiando formas de mejorar las vías de tratamiento para pacientes con colangiocarcinoma, un cáncer raro de las vías biliares con una tasa de supervivencia de alrededor del 5%. La investigación, respaldada por una donación filantrópica de Darren y Katie Nelson, se centra en un ensayo clínico reciente que identificó resultados prometedores con el uso del fármaco inmunoestimulador durvalumab, que impulsa a los linfocitos T que combaten el cáncer. El equipo quiere averiguar más sobre cómo los linfocitos T tratados con durvalumab podrían interactuar con las células cancerosas en el conducto biliar, y los experimentos iniciales han utilizado experiencia en genómica para identificar cambios en los linfocitos T que podrían indicar si la terapia está funcionando y si los pacientes están en riesgo de efectos secundarios. Un objetivo adicional es reducir el tiempo transcurrido entre el diagnóstico y el tratamiento.