Avanços recentes na pesquisa do câncer abrangem tratamentos e biomarcadores

Pacientes com mesotelioma recidivado que receberam um medicamento experimental chamado RSO-021 em um ensaio clínico de fase um tiveram controle da doença em 67% dos casos, com alguns pacientes também apresentando redução do tumor. O tratamento foi, em geral, bem tolerado, e esses pacientes criticamente enfermos sobreviveram mais tempo do que aqueles que receberam terapias padrão, segundo um estudo publicado na Nature Communications por pesquisadores da Universidade de Vermont.

O mesotelioma é raro, mas altamente agressivo, afetando cerca de 30 mil pessoas no mundo todo a cada ano. A imunoterapia e a quimioterapia oferecem benefícios limitados, e os pacientes geralmente sobrevivem cerca de 12 meses após o diagnóstico, com apenas cerca de 10% vivos cinco anos depois. As células do mesotelioma produzem quantidades excepcionalmente altas de espécies reativas de oxigênio e aumentam a produção da enzima antioxidante peroxirredoxina 3 (PRX3), que protege as células tumorais das moléculas danosas criadas pelo seu metabolismo acelerado. O medicamento experimental RSO-021, desenvolvido pela RS Oncology a partir do antibiótico natural thiostrepton, desativa a PRX3, fazendo com que o peróxido de hidrogênio se acumule nas mitocôndrias das células tumorais e desencadeando a morte celular. Como as células cancerosas geram mais espécies reativas de oxigênio do que as células saudáveis, o medicamento pode afetar as células tumorais de forma mais seletiva, reduzindo os danos ao tecido normal.

Em experimentos de laboratório, a remoção completa da PRX3 de linhagens de células de mesotelioma reduziu a atividade mitocondrial e diminuiu drasticamente a divisão celular, e as células cancerosas alteradas não conseguiram produzir tumores em experimentos com animais. Pesquisas de outros grupos mostraram que camundongos saudáveis sem PRX3 não desenvolveram efeitos nocivos. Entre 2022 e 2023, os pesquisadores testaram o RSO-021 em um ensaio de fase um conduzido no Reino Unido sob supervisão da MHRA. O medicamento é administrado diretamente no tórax por meio de um cateter já utilizado por pacientes com derrames pleurais, uma complicação que afeta cerca de 90% das pessoas com mesotelioma. Na dose de 90 miligramas, o ensaio atingiu seus objetivos de segurança e tolerabilidade, sem mortes atribuídas ao tratamento.

Em um desenvolvimento separado, uma equipe de pesquisa do Huntsman Cancer Institute da Universidade de Utah relatou que o composto investigativo daraxonrasib pode ser um tratamento eficaz para melanoma com mutação NRAS, um tipo agressivo de câncer de pele impulsionado por mutações no gene NRAS, que está mutado em cerca de um quarto dos casos de melanoma. O daraxonrasib, desenvolvido pela Revolution Medicines, tem como alvo e inibe a RAS, uma proteína que impulsiona o câncer quando alterada. Os resultados do daraxonrasib como tratamento para câncer pancreático metastático, no qual dobrou a expectativa de vida dos pacientes em um ensaio clínico de fase 3, recentemente receberam uma ovação de pé dos médicos na Reunião Anual da Sociedade Americana de Oncologia Clínica. No estudo sobre melanoma, publicado na Cancer Research, todos os modelos com mutação NRAS foram bastante responsivos ao inibidor de RAS. A equipe observou que a redução de tumores com mutação NRAS é, na verdade, bastante rara. Pacientes com melanoma com mutação NRAS não têm terapias direcionadas eficazes como segunda linha de tratamento após a imunoterapia, que é eficaz em cerca de metade dos pacientes com melanoma. A equipe observou que alguns modelos se tornaram resistentes ao medicamento, com resistência ligada a mutações em MEK1 ou perda da expressão da ciclofilina A.

Pesquisadores da Universidade de Birmingham identificaram um novo biomarcador de resposta a uma terapia específica contra o câncer em crianças com sarcoma de Ewing e outros tipos de tumor. O estudo, um braço de tratamento de fase I/II do ensaio eSMART, recrutou 70 pacientes, dos quais 66 foram tratados no Reino Unido, França, Países Baixos e Espanha. Desses, 36 tinham sarcoma de Ewing e 34 tinham vários outros tipos de tumor. As chances de cura diminuem significativamente para menos de 30% se o câncer se espalhou ou recidivou. A combinação de irinotecan em baixa dose, um medicamento quimioterápico, e um inibidor de PARP foi tolerada e eficaz, com 12 pacientes se beneficiando entre os diferentes tipos de tumor, seja respondendo com redução parcial ou completa do tumor, seja apresentando doença estável por mais de seis meses. A análise retrospectiva revelou que os pacientes cujos cânceres tinham um alto escore de aneuploidia tinham significativamente mais probabilidade de se beneficiar da terapia. Esta é a primeira vez que o escore de aneuploidia foi associado à resposta à terapia em um ensaio clínico de câncer pediátrico.

Pesquisadores da Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), no Brasil, identificaram uma molécula na superfície das células, o receptor Sindecam-4 (SDC4), como um alvo terapêutico promissor contra o câncer. O estudo, publicado na Cytotechnology, mostrou que a superexpressão de SDC4 fornece às células tumorais um escudo protetor. Em experimentos de laboratório, o silenciamento do receptor interrompeu o crescimento acelerado das células tumorais, fazendo com que voltassem a responder à morte celular programada. O SDC4 protege as células tumorais da anoikis, uma forma de morte celular causada pela perda de adesão ao seu substrato. Em experimentos com células endoteliais aórticas aderentes de coelhos, menos de 5% sobreviveram à ruptura da adesão e se tornaram altamente agressivas com a superexpressão de SDC4; quando a molécula foi silenciada, as células perderam suas propriedades malignas e voltaram a depender da adesão. O mecanismo envolve a modulação do ciclo celular, com o silenciamento aumentando um inibidor da divisão celular chamado p27 e regulando a expressão de ciclina e CDK. Os pesquisadores agora investigam se o canabidiol (CBD) pode atuar sobre as moléculas de SDC4.

Pesquisadores da Universidade de Birmingham estão investigando maneiras de melhorar as vias de tratamento para pacientes com colangiocarcinoma, um câncer raro dos ductos biliares com taxa de sobrevida em torno de 5%. A pesquisa, apoiada por uma doação filantrópica de Darren e Katie Nelson, concentra-se em um ensaio clínico recente que identificou resultados promissores com o uso do medicamento imunoestimulante durvalumab, que potencializa as células T de combate ao câncer. A equipe quer descobrir mais sobre como as células T tratadas com durvalumab podem interagir com as células cancerosas no ducto biliar, e os primeiros experimentos usaram experiência em genômica para identificar mudanças nas células T que possam indicar se a terapia está funcionando e se os pacientes correm risco de efeitos colaterais. Um objetivo adicional é reduzir o tempo entre o diagnóstico e o tratamento.