APOE4-Gen im Fokus: Multiple Therapieansätze gegen Alzheimer im Rennen
Mehrere therapeutische Ansätze, die auf das APOE4-Gen abzielen, schreiten voran, darunter niedermolekulare Wirkstoffe, Gentherapien und umgewidmete Medikamente. Die APOE4-Variante verleiht ein 60%iges Lebenszeitrisiko für Alzheimer und beeinflusst den Hirnstoffwechsel, wodurch die Anfallsanfälligkeit erhöht wird. Forschungen zeigen, dass das Blutdruckmedikament Terazosin Anfälle in APOE4-Modellen reduzieren kann, indem es die zelluläre Energieproduktion steigert.
Wissenschaftler verfolgen mehrere therapeutische Strategien, die auf das APOE4-Gen abzielen, das das Alzheimer-Risiko signifikant erhöht und die Hirnfunktion auf verschiedene Weise beeinflusst. Menschen, die zwei Kopien des APOE4-Gens tragen, haben ein 60-prozentiges Lebenszeitrisiko für Alzheimer, und sie stellen einen von sechs Alzheimer-Patienten dar, obwohl sie nur 2 Prozent der Allgemeinbevölkerung ausmachen.
Die APOE4-Variante führt zu Veränderungen im Immunsystem und Stoffwechsel des Gehirns, wodurch das Gehirn anfälliger für die Ansammlung von Beta-Amyloid, Tau und Entzündungen im späteren Leben wird. Während es zwei von der FDA zugelassene Anti-Amyloid-Therapien gibt, können nicht alle, die das APOE4-Gen tragen, diese einnehmen, da Personen mit zwei Kopien ein erhöhtes Risiko für Amyloid-bedingte Bildgebungsanomalien (ARIA) haben – Hirnschwellungen und kleine Hirnblutungen.
Niedermolekulare Wirkstoffe, die auf die APOE4-Biologie abzielen, gelten als attraktiv, weil sie als Tablette verabreicht werden könnten, anstatt per Infusion oder Injektion. Alzheon führte eine Phase-3-Studie mit einer experimentellen Tablette namens Valiltramiprosate ausschließlich bei Menschen mit zwei Kopien des APOE4-Gens durch, obwohl sie in ihrer Phase-3-Studie bei leichter kognitiver Beeinträchtigung und frühem Alzheimer im Jahr 2025 scheiterte. Das Unternehmen hat die Behandlung nicht aufgegeben und wird eine zusätzliche Studie zu leichter kognitiver Beeinträchtigung durchführen.
Andere Ansätze umfassen Bumetanid, ein zur Behandlung von Flüssigkeitsretention zugelassenes Medikament, das in einer kleinen Phase-2-Alzheimer-Studie getestet wird, und CS6253, ein kleines Peptid, das von Artery Therapeutics entwickelt wird und an ein Protein namens ABCA1 bindet, um die Beta-Amyloid-Clearance aus dem Gehirn zu verbessern. Die Alzheimer's Drug Discovery Foundation finanziert frühe Forschungsarbeiten zur Entwicklung einer Tablette, die als APOE4-Korrektor wirkt und das Verhalten des Proteins so verändert, dass es sich mehr wie die risikoärmere Version APOE3 verhält.
Gentherapien stellen eine weitere Grenze dar. Lexeo Therapeutics entwickelt mehrere Gentherapien, die die DNA für die schützende APOE2-Variante in das Gehirn einfügen. Das Unternehmen schloss eine frühe Studie von LX1001 ab, bei der ein Virus, der das schützende Gen trägt, in den Spinalkanal injiziert wird. Sie entwickeln auch LX1021, eine ähnliche Gentherapie, die eine Version des APOE2-Gens namens Christchurch-Mutation einfügt, die noch stärkere Schutzfunktionen verleiht. Ihr anderer Kandidat, LX1020, liefert das schützende APOE2-Gen zusammen mit kleinen Stücken genetischen Materials, die das APOE4-Gen unterdrücken würden.
Switch Therapeutics wird bald mit frühen Studien für seine APOE4-silencing-Gentherapie beginnen, die so konzipiert ist, dass sie die Leber umgeht, wo APOE eine entscheidende Rolle spielt, um das Risiko von Nebenwirkungen zu reduzieren.
Eine neue Studie hat zusätzliche Mechanismen aufgedeckt, durch die APOE4 die Hirnfunktion beeinflusst. Forscher fanden heraus, dass das APOE4-Gen die Anfallsaktivität erhöht, indem es die Spiegel von Ionenpumpen und energieproduzierenden Enzymen in Neuronen verringert. Anfälle sind sehr häufige Symptome bei Alzheimer-Patienten: 10–22 Prozent erleben unprovozierte Anfälle, während bis zu 50 Prozent subklinische epileptische Aktivität oder Hyperaktivität im Gehirn zeigen. Das APOE4-Gen erhöht das Risiko, an Alzheimer zu erkranken, im Vergleich zum normalen APOE3-Gen um das Zwölffache.
Die Studie ergab, dass Mäuse mit dem menschlichen APOE4-Gen zwischen 5,5 und 7 Monaten Alter mehr Anfälle und anfallsbedingte Todesfälle begannen zu haben, was in etwa einem Menschen in den 30ern entspricht. Weibliche Mäuse mit sowohl APOE4 als auch Tau-Fibrillen hatten schwerere Anfälle, obwohl die Anwesenheit von Tau-Fibrillen bei männlichen Mäusen keinen Unterschied machte.
Forscher entdeckten reduzierte Spiegel der Natrium- und Kalium-Ionenpumpe, die die Neuronaktivität im Hippocampus reguliert, der Haupt-Hirnregion, die von Alzheimer betroffen ist. Sie fanden auch heraus, dass sowohl ATP als auch die Enzyme, die es während des Stoffwechsels produzieren, in den Hippocampi von APOE4-Mäusen im Vergleich zu denen mit dem APOE3-Gen knapp waren.
Um die ATP-Spiegel zu erhöhen, behandelten die Forscher die Mäuse mit dem Medikament Terazosin, einem klinisch verfügbaren Blutdruckmedikament, von dem kürzlich festgestellt wurde, dass es die ATP-produzierenden Enzyme erhöht. Die Terazosin-Behandlung erhöhte die ATP-Spiegel im Hippocampus und verringerte die Anfallsaktivität bei den APOE4-Mäusen sowie bei den weiblichen Mäusen mit sowohl APOE4 als auch Tau-Fibrillen. Die Forscher kombinierten dann Terazosin mit einem Inhibitor, der sicherstellt, dass Glukose in Neuronen in den nächsten Schritt des ATP-produzierenden Stoffwechselwegs umgewandelt wird, anstatt in Laktose, wie es während Hirnhyperaktivität oder Anfällen geschehen kann. Diese Kombination verbesserte die ATP-Spiegel weiter und unterdrückte die Anfallsaktivität.