Le gène APOE4 ciblé par de multiples approches thérapeutiques contre la maladie d'Alzheimer
De multiples approches thérapeutiques ciblant le gène APOE4 progressent, incluant des petites molécules, des thérapies géniques et des médicaments repositionnés. La variante APOE4 confère un risque à vie de 60% de développer la maladie d'Alzheimer et affecte le métabolisme cérébral, augmentant la susceptibilité aux crises. La recherche montre que le médicament contre l'hypertension terazosin peut réduire les crises dans les modèles APOE4 en stimulant la production d'énergie cellulaire.
Les scientifiques poursuivent de multiples stratégies thérapeutiques ciblant le gène APOE4, qui augmente significativement le risque de maladie d'Alzheimer et affecte la fonction cérébrale de plusieurs manières. Les personnes qui portent deux copies du gène APOE4 ont un risque à vie de 60 pour cent de développer la maladie d'Alzheimer, et elles représentent un patient sur six atteint d'Alzheimer malgré ne constituer que 2 pour cent de la population générale.
La variante APOE4 entraîne des changements dans le système immunitaire et le métabolisme du cerveau, rendant le cerveau plus vulnérable à l'accumulation de bêta-amyloïde, de tau et à l'inflammation plus tard dans la vie. Bien qu'il existe deux thérapies anti-amyloïdes approuvées par la FDA, toutes les personnes porteuses du gène APOE4 ne peuvent pas les prendre car celles avec deux copies ont un risque accru d'anomalies d'imagerie liées à l'amyloïde (ARIA) — œdème cérébral et petites hémorragies cérébrales.
Les petites molécules qui ciblent la biologie d'APOE4 sont considérées comme attrayantes car elles pourraient être administrées par pilule plutôt que par perfusion ou injection. Alzheon a mené un essai de phase 3 testant une pilule expérimentale appelée valiltramiprosate exclusivement chez des personnes possédant deux copies du gène APOE4, bien qu'elle ait échoué dans son essai de phase 3 sur les troubles cognitifs légers et la maladie d'Alzheimer précoce en 2025. L'entreprise n'a pas abandonné le traitement et mènera un essai supplémentaire examinant les troubles cognitifs légers.
D'autres approches incluent le bumétanide, un médicament approuvé pour traiter la rétention hydrique qui est testé dans un petit essai de phase 2 sur la maladie d'Alzheimer, et CS6253, un petit peptide développé par Artery Therapeutics qui se lie à une protéine appelée ABCA1 pour améliorer l'élimination de la bêta-amyloïde du cerveau. L'Alzheimer's Drug Discovery Foundation finance la recherche en phase précoce pour développer une pilule qui agit comme un correcteur d'APOE4, modifiant le comportement de la protéine pour qu'elle se comporte davantage comme la version à plus faible risque, APOE3.
Les thérapies géniques représentent une autre frontière. Lexeo Therapeutics développe de multiples thérapies géniques qui insèrent l'ADN de la variante protectrice APOE2 dans le cerveau. L'entreprise a terminé un essai de stade précoce de LX1001, qui implique l'injection d'un virus portant le gène protecteur dans le canal rachidien. Ils développent également LX1021, une thérapie génique similaire qui insère une version du gène APOE2 appelée mutation de Christchurch qui confère des protections encore plus fortes. Leur autre candidat, LX1020, délivre le gène protecteur APOE2 avec de petits fragments de matériel génétique qui supprimeraient le gène APOE4.
Switch Therapeutics se dirigera bientôt vers des essais de stade précoce pour sa thérapie génique de silençage d'APOE4 conçue pour contourner le foie, où APOE joue un rôle crucial, afin de réduire le risque d'effets secondaires.
Une nouvelle étude a révélé des mécanismes supplémentaires par lesquels APOE4 affecte la fonction cérébrale. Les chercheurs ont découvert que le gène APOE4 augmente l'activité épileptique en diminuant les niveaux de pompes ioniques et d'enzymes productrices d'énergie dans les neurones. Les crises sont des symptômes très prévalents chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer : 10 à 22 pour cent subissent des crises non provoquées, tandis que jusqu'à 50 pour cent présentent une activité épileptique infraclinique, ou hyperactivité dans le cerveau. Le gène APOE4 augmente le risque de développer la maladie d'Alzheimer de douze fois par rapport au gène normal APOE3.
L'étude a révélé que les souris possédant le gène humain APOE4 ont commencé à avoir plus de crises et de décès induits par des crises entre 5,5 et 7 mois d'âge, ce qui correspond approximativement à un humain dans la trentaine. Les souris femelles possédant à la fois APOE4 et des enchevêtrements de tau avaient des crises plus sévères, bien que la présence d'enchevêtrements de tau ne fasse pas de différence pour les souris mâles.
Les chercheurs ont découvert des niveaux réduits de la pompe ionique sodium et potassium qui régule l'activité neuronale dans l'hippocampe, la principale région cérébrale affectée par la maladie d'Alzheimer. Ils ont également constaté que l'ATP et les enzymes qui le produisent pendant le métabolisme étaient en faible quantité dans les hippocampes des souris APOE4 par rapport à celles possédant le gène APOE3.
Pour augmenter les niveaux d'ATP, les chercheurs ont traité les souris avec le médicament terazosin, un médicament contre l'hypertension cliniquement disponible qui a récemment été découvert pour augmenter les enzymes productrices d'ATP. Le traitement par terazosin a augmenté les niveaux d'ATP dans l'hippocampe et diminué l'activité épileptique chez les souris APOE4, ainsi que chez les souris femelles possédant à la fois APOE4 et des enchevêtrements de tau. Les chercheurs ont ensuite combiné le terazosin avec un inhibiteur qui assure que le glucose dans les neurones est converti à l'étape suivante de la voie métabolique de production d'ATP plutôt que converti en lactose, comme cela peut se produire pendant l'hyperactivité cérébrale ou les crises. Cette combinaison a encore amélioré les niveaux d'ATP et supprimé l'activité épileptique.