APOE4遺伝子標的とした複数のアルツハイマー治療アプローチが進行中

科学者たちは、アルツハイマー病リスクを著しく増加させ、脳機能に複数の方法で影響を与えるAPOE4遺伝子を標的とした複数の治療戦略を追求している。APOE4遺伝子を2コピー持つ人は60％の生涯アルツハイマー病リスクがあり、一般人口のわずか2％しか占めないにもかかわらず、アルツハイマー患者の6人に1人を占めている。

APOE4変異体は脳の免疫システムと代謝に変化をもたらし、脳を後年のβアミロイド、タウ、炎症の蓄積に対してより脆弱にする。FDA承認の抗アミロイド療法が2つあるが、APOE4遺伝子を持つすべての人がそれらを服用できるわけではない。なぜなら、2コピーを持つ人はアミロイド関連画像異常（ARIA）——脳浮腫と小さな脳出血——のリスクが増加するからだ。

APOE4生物学を標的とした低分子薬は、点滴や注射ではなく錠剤として投与できるため魅力的と考えられている。Alzheonは、APOE4遺伝子を2コピー持つ人々のみを対象に、実験的錠剤バリトラミプロセートを試験する第3相試験を実施したが、2025年の軽度認知障害および早期アルツハイマー病の第3相試験では失敗した。同社はこの治療法を諦めておらず、軽度認知障害を対象とした追加試験を実施する予定である。

他のアプローチには、体液貯留の治療に承認されている薬剤ブメタニド（現在小規模な第2相アルツハイマー試験で試験中）と、ABCA1と呼ばれるタンパク質に結合して脳からのβアミロイド除去を促進する小さなペプチドCS6253（Artery Therapeuticsが開発中）が含まれる。Alzheimer's Drug Discovery Foundationは、APOE4補正剤として作用し、タンパク質の挙動を低リスクバージョンであるAPOE3のように振る舞うように変化させる錠剤を開発するための初期段階研究に資金を提供している。

遺伝子療法は別のフロンティアを表している。Lexeo Therapeuticsは、保護的なAPOE2変異体のDNAを脳に挿入する複数の遺伝子療法を開発している。同社は、保護的遺伝子を運ぶウイルスを脊柱管内に注射するLX1001の初期段階試験を完了した。また、さらに強力な保護をもたらすクリストチャーチ変異と呼ばれるAPOE2遺伝子のバージョンを挿入する類似の遺伝子療法LX1021も開発中である。彼らの他の候補薬LX1020は、保護的なAPOE2遺伝子を、APOE4遺伝子を抑制する小さな遺伝子材料とともに送達する。

Switch Therapeuticsは、APOEが重要な役割を果たす肝臓をバイパスして副作用リスクを減らすように設計されたAPOE4サイレンシング遺伝子療法の初期段階試験にまもなく進む予定である。

新しい研究は、APOE4が脳機能に影響を与える追加のメカニズムを明らかにした。研究者らは、APOE4遺伝子が神経細胞内のイオンポンプとエネルギー産生酵素のレベルを減少させることで発作活動を促進することを発見した。発作はアルツハイマー病患者の非常に一般的な症状である：10-22％が誘因のない発作を経験し、最大50％が臨床下てんかん活動、または脳の過活動を示す。APOE4遺伝子は、正常なAPOE3遺伝子と比較してアルツハイマー病を発症するリスクを12倍増加させる。

この研究は、ヒトAPOE4遺伝子を持つマウスが、およそ人間の30代に相当する5.5ヶ月から7ヶ月齢の間に、より多くの発作と発作誘発性死亡を起こし始めることを発見した。APOE4とタウタングルの両方を持つ雌マウスはより重度の発作を起こしたが、タウタングルの存在は雄マウスには違いをもたらさなかった。

研究者らは、アルツハイマー病の主要な影響を受ける脳領域である海馬において、神経細胞活動を調節するナトリウムとカリウムのイオンポンプのレベルが減少していることを発見した。また、APOE4マウスの海馬では、APOE3遺伝子を持つマウスと比較して、ATPと代謝中にそれを産生する酵素の両方が供給不足であることも発見した。

ATPレベルを増加させるために、研究者らはマウスをテラゾシンで治療した。これは臨床的に利用可能な降圧薬で、最近ATP産生酵素を増加させることが発見された。テラゾシン治療は海馬のATPレベルを増加させ、APOE4マウス、およびAPOE4とタウタングルの両方を持つ雌マウスでの発作活動を減少させた。研究者らはその後、脳の過活動や発作中に起こり得るように乳酸に変換されるのではなく、神経細胞内のグルコースがATP産生代謝経路の次の段階に変換されることを確実にする阻害剤とテラゾシンを組み合わせた。この組み合わせはさらにATPレベルを向上させ、発作活動を抑制した。