Wissenschaftler entdecken neue genetische Krankheit, die vorzeitiges Altern und kognitive Defizite verursacht
Forscher haben eine neue genetische Krankheit identifiziert, die durch vorzeitiges Altern und kognitive Defizite gekennzeichnet ist und auf eine Mutation im IVNS1ABP-Gen zurückgeführt wird. Mittels zellulärer Reprogrammierung entdeckten sie, dass die Mutation durch veränderte Aktindynamik zelluläre Seneszenz und DNA-Schäden während der Zellteilung verursacht. Die Ergebnisse zeigen das Potenzial patientenabgeleiteter Stammzellmodelle zur Erforschung seltener Krankheiten und zur Identifizierung möglicher Behandlungsansätze.
Wissenschaftler haben eine neue genetische Krankheit definiert, die durch vorzeitiges Altern und Defizite der Gehirnfunktion gekennzeichnet ist. Das Forschungsteam verwendete Genomsequenzierung in Kombination mit zellulärer Reprogrammierung, um die verantwortliche Genmutation zu identifizieren und zu untersuchen, wie sie die bei Patienten mit dieser neu entdeckten Erkrankung beobachteten Symptome verursacht.
Die Forscher führten die Krankheit auf eine Mutation im IVNS1ABP-Gen zurück, das die Bauanleitung für IVNS1ABP enthält, ein Influenza-Virus-Nichtstrukturprotein-1-Bindungsprotein. Über dieses Gen und Protein wurde bisher relativ wenig geforscht, und niemand hat sie jemals mit der Biologie des Alterns, vorzeitigen Alterungskrankheiten oder Neuropathie in Verbindung gebracht.
Um die Auswirkungen dieser Genmutation zu erforschen, entnahmen die Wissenschaftler Hautzellproben von betroffenen Patienten und reprogrammierten sie zu induzierten pluripotenten Stammzellen. Diese Zellen wurden in einen Zustand gebracht, der reifer ist als eine Stammzelle, aber noch kein Neuron oder andere Gehirn- oder Nervenzelle. Unter dem Mikroskop fanden die Forscher heraus, dass die patientenabgeleiteten Zellen mit der Mutation im Vergleich zur Kontrollgruppe, die von einem gesunden Geschwisterkind reprogrammiert wurde, viel langsamer wachsen.
Dieses träge Wachstum deutete darauf hin, dass die Zellen in einen zombieähnlichen Zustand namens zelluläre Seneszenz eingetreten waren. Schäden an der DNA führen oft dazu, dass Zellen seneszent werden. Als das Forschungsteam nach Markern für genetische Schäden suchte, fanden sie drei verschiedene Indikatoren für Schäden am Genom sowie ein erhöhtes Expressionsniveau eines Zellzyklus-Inhibitor-Gens namens CDKN2A, das mit zellularer Seneszenz assoziiert ist.
Folgeexperimente zeigten, dass DNA-Schäden während der Zellteilung auftraten und schwerwiegend genug sein konnten, um Zelltod zu verursachen. Da das mutierte Gen keine bekannte direkte Verbindung zur Zellteilung hatte, stellten die Forscher die Hypothese auf, dass ihre Beobachtung auf Wechselwirkungen zwischen mehreren Proteinen zurückzuführen sein könnte. Ihre Experimente erstellten eine Liste von 14 potenziellen Proteinen, die beteiligt sein könnten. Zehn davon waren mit Aktin verbunden, einer der strukturellen Komponenten, die einer Zelle Form und Struktur verleihen.
Während der Zellteilung muss das Aktinfilament eine Verankerungsstruktur bilden, und es bildet normalerweise eine sehr runde und gleichmäßige Ringstruktur. Aber in den mutierten Zellen bildet das veränderte Aktin einen geschrumpften und unregelmäßig geformten Ring, sodass die Zellen nicht auf symmetrische Weise auseinandergezogen werden und Schäden erleiden. Die Wissenschaftler vermuteten, dass die Mutation beeinflusst, wie die Zelle den dynamischen Prozess des Aufbaus dieser Aktin-Verankerungsstruktur genau koordiniert.
Das Forschungsteam zeigte, dass mutierte Zellen veränderte Aktindynamik aufweisen und dass die Zellen mit Chemikalien behandelt werden können, um die Aktinstruktur zu stabilisieren und die Rate der normalen Zellteilung zu verbessern. Die Forscher haben bereits gezeigt, dass sie, wenn sie einige der Schritte in den molekularen Prozessen korrigieren, zumindest im zellulären Modell einige der Defekte beheben können.