알츠하이머 위험 유전자 APOE4 표적 치료 접근법 다각화
APOE4 유전자를 표적으로 한 소분자 약물, 유전자 치료, 기존 약물 재활용 등 다양한 치료 접근법이 발전하고 있다. APOE4 변이는 평생 알츠하이머 발병 위험을 60% 증가시키며 뇌 대사에 영향을 미쳐 발작 감수성을 높인다. 연구에 따르면 혈압약 테라조신이 세포 에너지 생산을 촉진하여 APOE4 모델에서 발작을 감소시킬 수 있다.
과학자들은 알츠하이머병 위험을 크게 증가시키고 뇌 기능에 여러 방식으로 영향을 미치는 APOE4 유전자를 표적으로 한 다양한 치료 전략을 추구하고 있다. APOE4 유전자를 두 개 보유한 사람들은 평생 알츠하이머 발병 위험이 60%에 달하며, 일반 인구의 2%만 차지함에도 불구하고 전체 알츠하이머 환자의 6분의 1을 차지한다.
APOE4 변이는 뇌의 면역 체계와 대사에 변화를 일으켜 나중에 베타아밀로이드, 타우, 염증의 축적에 더 취약하게 만든다. FDA가 승인한 두 가지 항아밀로이드 치료법이 있지만, APOE4 유전자를 보유한 모든 사람이 이를 복용할 수 있는 것은 아니다. 두 개의 APOE4 유전자를 보유한 사람들은 아밀로이드 관련 영상 이상(ARIA) — 뇌 부종과 작은 뇌출혈 — 의 위험이 증가하기 때문이다.
APOE4 생물학을 표적으로 한 소분자 약물은 주사나 정맥 주입이 아닌 알약 형태로 투여될 수 있어 매력적으로 여겨진다. Alzheon은 APOE4 유전자를 두 개 보유한 사람들만을 대상으로 실험용 알약인 발릴트라미프로세이트를 테스트하는 3상 임상시험을 진행했지만, 2025년 경도인지장애와 초기 알츠하이머에 대한 3상 임상시험에서 실패했다. 회사는 이 치료법을 포기하지 않고 경도인지장애를 대상으로 추가 임상시험을 진행할 예정이다.
다른 접근법으로는 체액 저류 치료에 승인된 약물인 부메타니드(소규모 2상 알츠하이머 임상시험에서 테스트 중)와 Artery Therapeutics가 개발 중인 소분자 펩타이드 CS6253이 있다. CS6253은 ABCA1이라는 단백질에 결합하여 뇌에서 베타아밀로이드 제거를 강화한다. 알츠하이머 약물 발견 재단은 APOE4 단백질의 행동을 낮은 위험 버전인 APOE3처럼 행동하도록 변경하는 APOE4 교정제 역할을 하는 알약을 개발하기 위한 초기 연구에 자금을 지원하고 있다.
유전자 치료는 또 다른 전선을 대표한다. Lexeo Therapeutics는 보호적 APOE2 변이의 DNA를 뇌에 삽입하는 여러 유전자 치료법을 개발하고 있다. 회사는 보호적 유전자를 운반하는 바이러스를 척수강에 주입하는 LX1001의 초기 단계 임상시험을 완료했다. 또한 더 강력한 보호 기능을 부여하는 Christchurch 돌연변이라고 불리는 APOE2 유전자 버전을 삽입하는 유사한 유전자 치료법인 LX1021을 개발 중이다. 다른 후보 물질인 LX1020은 APOE4 유전자를 억제할 작은 유전 물질과 함께 보호적 APOE2 유전자를 전달한다.
Switch Therapeutics는 APOE가 중요한 역할을 하는 간을 우회하여 부작용 위험을 줄이도록 설계된 APOE4 침묵 유전자 치료법에 대한 초기 단계 임상시험을 곧 시작할 예정이다.
새로운 연구는 APOE4가 뇌 기능에 영향을 미치는 추가 메커니즘을 밝혀냈다. 연구자들은 APOE4 유전자가 뉴런 내 이온 펌프와 에너지 생산 효소 수준을 감소시켜 발작 활동을 증가시킨다는 사실을 발견했다. 발작은 알츠하이머병 환자의 매우 흔한 증상이다: 10-22%가 유발되지 않은 발작을 경험하는 반면, 최대 50%는 뇌의 과활동인 아임상 간질 활동을 보인다. APOE4 유전자는 정상적인 APOE3 유전자에 비해 알츠하이머병 발병 위험을 12배 증가시킨다.
연구에 따르면 인간 APOE4 유전자를 가진 마우스는 5.5개월에서 7개월 사이(대략 인간의 30대에 해당)에 더 많은 발작과 발작 유발 사망을 경험하기 시작했다. APOE4와 타우 덩어리를 모두 가진 암컷 마우스는 더 심한 발작을 보였지만, 타우 덩어리의 존재는 수컷 마우스에게는 차이를 만들지 않았다.
연구자들은 알츠하이머병의 주요 영향을 받는 뇌 영역인 해마에서 뉴런 활동을 조절하는 나트륨과 칼륨 이온 펌프 수준이 감소한 것을 발견했다. 또한 APOE4 마우스의 해마에서 ATP와 대사 중 이를 생산하는 효소가 APOE3 유전자를 가진 마우스에 비해 부족한 것을 발견했다.
ATP 수준을 높이기 위해 연구자들은 최근 ATP 생성 효소를 증가시킨 것으로 밝혀진 임상적으로 사용 가능한 혈압약인 테라조신으로 마우스를 치료했다. 테라조신 치료는 APOE4 마우스와 APOE4 및 타우 덩어리를 모두 가진 암컷 마우스에서 해마의 ATP 수준을 증가시키고 발작 활동을 감소시켰다. 연구자들은 그런 다음 테라조신을 뇌 과활동이나 발작 중에 발생할 수 있는 것처럼 뉴런의 포도당이 젖당으로 전환되지 않고 ATP 생성 대사 경로의 다음 단계로 전환되도록 보장하는 억제제와 결합했다. 이 조합은 ATP 수준을 더욱 향상시키고 발작 활동을 억제했다.