El gen APOE4 es objetivo de múltiples enfoques terapéuticos para el Alzheimer
Múltiples enfoques terapéuticos dirigidos al gen APOE4 están avanzando, incluyendo fármacos de molécula pequeña, terapias génicas y medicamentos reutilizados. La variante APOE4 confiere un 60% de riesgo de Alzheimer a lo largo de la vida y afecta el metabolismo cerebral, aumentando la susceptibilidad a convulsiones. La investigación muestra que el fármaco para la presión arterial terazosina puede reducir las convulsiones en modelos APOE4 al aumentar la producción de energía celular.
Los científicos están persiguiendo múltiples estrategias terapéuticas dirigidas al gen APOE4, que aumenta significativamente el riesgo de enfermedad de Alzheimer y afecta la función cerebral de varias maneras. Las personas que portan dos copias del gen APOE4 tienen un 60 por ciento de riesgo de Alzheimer a lo largo de la vida, y representan uno de cada seis pacientes con Alzheimer a pesar de comprender solo el 2 por ciento de la población general.
La variante APOE4 conduce a cambios en el sistema inmunológico y el metabolismo del cerebro, haciendo al cerebro más vulnerable a la acumulación de beta-amiloide, tau e inflamación más tarde en la vida. Si bien hay dos terapias anti-amiloide aprobadas por la FDA, no todas las personas que portan el gen APOE4 pueden tomarlas porque aquellos con dos copias tienen un mayor riesgo de anomalías de imagen relacionadas con amiloide (ARIA, por sus siglas en inglés) — hinchazón cerebral y pequeñas hemorragias cerebrales.
Los fármacos de molécula pequeña que se dirigen a la biología del APOE4 se consideran atractivos porque podrían administrarse en forma de píldora en lugar de infusión o inyección. Alzheon realizó un ensayo de Fase 3 probando una píldora experimental llamada valiltramiprosate exclusivamente en personas con dos copias del gen APOE4, aunque fracasó en su ensayo de Fase 3 de deterioro cognitivo leve y Alzheimer temprano en 2025. La compañía no ha abandonado el tratamiento y realizará un ensayo adicional observando el deterioro cognitivo leve.
Otros enfoques incluyen bumetanida, un fármaco aprobado para tratar la retención de líquidos que se está probando en un pequeño ensayo de Fase 2 para Alzheimer, y CS6253, un pequeño péptido desarrollado por Artery Therapeutics que se une a una proteína llamada ABCA1 para mejorar la eliminación de beta-amiloide del cerebro. La Alzheimer's Drug Discovery Foundation está financiando investigación en etapas tempranas para desarrollar una píldora que actúe como un corrector de APOE4, cambiando el comportamiento de la proteína para que se comporte más como la versión de menor riesgo, APOE3.
Las terapias génicas representan otra frontera. Lexeo Therapeutics está desarrollando múltiples terapias génicas que insertan el ADN para la variante protectora APOE2 en el cerebro. La compañía completó un ensayo en etapa temprana de LX1001, que implica inyectar un virus que porta el gen protector en el canal espinal. También están desarrollando LX1021, una terapia génica similar que inserta una versión del gen APOE2 llamada mutación de Christchurch que confiere protecciones aún más fuertes. Su otro candidato, LX1020, entrega el gen protector APOE2 junto con pequeños fragmentos de material genético que suprimirían el gen APOE4.
Switch Therapeutics pronto comenzará ensayos en etapas tempranas para su terapia génica de silenciamiento de APOE4 diseñada para evitar el hígado, donde APOE cumple un papel crucial, para reducir el riesgo de efectos secundarios.
Un nuevo estudio ha revelado mecanismos adicionales por los cuales APOE4 afecta la función cerebral. Los investigadores encontraron que el gen APOE4 aumenta la actividad convulsiva al disminuir los niveles de bombas iónicas y enzimas productoras de energía en las neuronas. Las convulsiones son síntomas muy prevalentes en pacientes con enfermedad de Alzheimer: 10-22 por ciento experimentan convulsiones no provocadas, mientras que hasta el 50 por ciento muestra actividad epiléptica subclínica, o hiperactividad en el cerebro. El gen APOE4 aumenta el riesgo de desarrollar enfermedad de Alzheimer doce veces en comparación con el gen normal APOE3.
El estudio encontró que los ratones con el gen humano APOE4 comenzaron a tener más convulsiones y muertes inducidas por convulsiones entre los 5.5 y 7 meses de edad, aproximadamente equivalente a un humano en sus 30 años. Los ratones hembra con tanto APOE4 como ovillos de tau tuvieron convulsiones más severas, aunque la presencia de ovillos de tau no hizo diferencia para los ratones macho.
Los investigadores descubrieron niveles reducidos de la bomba de iones de sodio y potasio que regula la actividad neuronal en el hipocampo, la principal región cerebral afectada por la enfermedad de Alzheimer. También encontraron que tanto el ATP como las enzimas que lo producen durante el metabolismo estaban en baja oferta en los hipocampos de ratones APOE4 en comparación con aquellos con el gen APOE3.
Para aumentar los niveles de ATP, los investigadores trataron a los ratones con el fármaco terazosina, un medicamento para la presión arterial clínicamente disponible que recientemente se ha encontrado que aumenta las enzimas productoras de ATP. El tratamiento con terazosina aumentó los niveles de ATP en el hipocampo y disminuyó la actividad convulsiva en los ratones APOE4, así como en los ratones hembra con tanto APOE4 como ovillos de tau. Los investigadores luego combinaron terazosina con un inhibidor que asegura que la glucosa en las neuronas se convierta al siguiente paso de la vía metabólica productora de ATP en lugar de convertirse en lactosa, como puede suceder durante la hiperactividad cerebral o convulsiones. Esta combinación mejoró aún más los niveles de ATP y suprimió la actividad convulsiva.