APOE4基因成为阿尔茨海默病多靶点治疗新焦点
针对APOE4基因的多种治疗策略正在推进，包括小分子药物、基因疗法和药物再利用。APOE4变异体带来60%的终身阿尔茨海默病风险，影响大脑代谢并增加癫痫易感性。研究表明，降压药特拉唑嗪可通过增强细胞能量产生来减少APOE4模型中的癫痫发作。
科学家正在探索针对APOE4基因的多种治疗策略，该基因显著增加阿尔茨海默病风险并以多种方式影响大脑功能。携带两个APOE4基因拷贝的人有60%的终身阿尔茨海默病风险，尽管仅占普通人群的2%，但他们却占所有阿尔茨海默病患者的六分之一。
APOE4变异体会导致大脑免疫系统和代谢发生变化，使大脑在晚年更容易积累β-淀粉样蛋白、tau蛋白和炎症。虽然已有两种FDA批准的抗淀粉样蛋白疗法，但并非所有携带APOE4基因的人都能使用，因为携带两个拷贝的人发生淀粉样蛋白相关影像异常（ARIA）——即脑肿胀和小脑出血的风险会增加。
针对APOE4生物学的小分子药物被认为具有吸引力，因为它们可以通过药丸而非输液或注射给药。Alzheon公司进行了一项三期临床试验，专门在携带两个APOE4基因拷贝的人群中测试一种名为valiltramiprosate的实验性药丸，尽管该药在2025年的轻度认知障碍和早期阿尔茨海默病三期试验中失败。该公司并未放弃该疗法，并将进行另一项针对轻度认知障碍的试验。
其他方法包括布美他尼（一种已获批治疗液体潴留的药物，正在小型二期阿尔茨海默病试验中进行测试）以及CS6253（一种由Artery Therapeutics开发的小肽，可与名为ABCA1的蛋白质结合，增强大脑中β-淀粉样蛋白的清除）。阿尔茨海默病药物发现基金会正在资助早期研究，以开发一种作为APOE4校正剂的药丸，改变该蛋白质的行为，使其更像低风险版本APOE3。
基因疗法代表了另一个前沿领域。Lexeo Therapeutics正在开发多种基因疗法，将保护性APOE2变异体的DNA插入大脑。该公司已完成LX1001的早期试验，该疗法涉及将携带保护性基因的病毒注射到椎管内。他们还在开发LX1021，这是一种类似的基因疗法，插入一种名为Christchurch突变的APOE2基因版本，可提供更强的保护作用。他们的另一个候选药物LX1020在递送保护性APOE2基因的同时，还递送少量可抑制APOE4基因的遗传物质。
Switch Therapeutics将很快进入其APOE4沉默基因疗法的早期试验阶段，该疗法旨在绕过肝脏（APOE在肝脏中发挥关键作用），以降低副作用风险。
一项新研究揭示了APOE4影响大脑功能的其他机制。研究人员发现，APOE4基因通过降低神经元中离子泵和能量产生酶的水平来增强癫痫活动。癫痫是阿尔茨海默病患者非常普遍的症状：10-22%的患者会出现无诱因癫痫发作，而高达50%的患者表现出亚临床癫痫活动或大脑过度活跃。与正常APOE3基因相比，APOE4基因使患阿尔茨海默病的风险增加12倍。
研究发现，携带人类APOE4基因的小鼠在5.5至7个月大时开始出现更多癫痫发作和癫痫引起的死亡，这大致相当于人类的30多岁。同时携带APOE4和tau缠结的雌性小鼠癫痫发作更严重，尽管tau缠结对雄性小鼠没有影响。
研究人员发现，在阿尔茨海默病主要影响的大脑区域海马体中，调节神经元活动的钠钾离子泵水平降低。他们还发现，与携带APOE3基因的小鼠相比，APOE4小鼠海马体中的ATP及其在代谢过程中产生的酶都供应不足。
为了增加ATP水平，研究人员用药物特拉唑嗪治疗小鼠，这是一种临床上可用的降压药，最近被发现可增加ATP制造酶。特拉唑嗪治疗增加了海马体中的ATP水平，并减少了APOE4小鼠以及同时携带APOE4和tau缠结的雌性小鼠的癫痫活动。然后，研究人员将特拉唑嗪与一种抑制剂结合使用，确保神经元中的葡萄糖转化为ATP制造代谢途径的下一步，而不是转化为乳糖（这可能在脑过度活跃或癫痫发作时发生）。这种组合进一步提高了ATP水平并抑制了癫痫活动。