Gene APOE4 é alvo de múltiplas abordagens terapêuticas para Alzheimer
Múltiplas abordagens terapêuticas direcionadas ao gene APOE4 estão avançando, incluindo medicamentos de pequenas moléculas, terapias gênicas e medicamentos reposicionados. A variante APOE4 confere um risco vitalício de 60% para Alzheimer e afeta o metabolismo cerebral, aumentando a suscetibilidade a convulsões. Pesquisas mostram que o medicamento para pressão arterial terazosina pode reduzir convulsões em modelos APOE4 ao aumentar a produção de energia celular.
Cientistas estão perseguindo múltiplas estratégias terapêuticas direcionadas ao gene APOE4, que aumenta significativamente o risco da doença de Alzheimer e afeta a função cerebral de várias maneiras. Pessoas que carregam duas cópias do gene APOE4 têm um risco vitalício de 60 por cento para doença de Alzheimer, e elas representam um em cada seis pacientes com Alzheimer, apesar de compreenderem apenas 2 por cento da população geral.
A variante APOE4 leva a mudanças no sistema imunológico e metabolismo do cérebro, tornando o cérebro mais vulnerável ao acúmulo de beta-amiloide, tau e inflamação mais tarde na vida. Embora existam duas terapias anti-amiloide aprovadas pela FDA, nem todos que carregam o gene APOE4 podem tomá-las porque aqueles com duas cópias têm um risco aumentado de anormalidades de imagem relacionadas à amiloide (ARIA) — inchaço cerebral e pequenos sangramentos cerebrais.
Medicamentos de pequenas moléculas que visam a biologia do APOE4 são considerados atraentes porque poderiam ser administrados por comprimido em vez de infusão ou injeção. A Alzheon realizou um ensaio de Fase 3 testando um comprimido experimental chamado valiltramiprosate exclusivamente em pessoas com duas cópias do gene APOE4, embora tenha falhado em seu ensaio de Fase 3 de comprometimento cognitivo leve e Alzheimer precoce em 2025. A empresa não desistiu do tratamento e realizará um teste adicional analisando o comprometimento cognitivo leve.
Outras abordagens incluem bumetanida, um medicamento aprovado para tratar retenção de líquidos que está sendo testado em um pequeno ensaio de Fase 2 para Alzheimer, e CS6253, um pequeno peptídeo sendo desenvolvido pela Artery Therapeutics que se liga a uma proteína chamada ABCA1 para melhorar a eliminação de beta-amiloide do cérebro. A Alzheimer's Drug Discovery Foundation está financiando pesquisas em estágio inicial para desenvolver um comprimido que atue como um corretor de APOE4, mudando o comportamento da proteína para que ela se comporte mais como a versão de menor risco, APOE3.
Terapias gênicas representam outra fronteira. A Lexeo Therapeutics está desenvolvendo múltiplas terapias gênicas que inserem o DNA para a variante protetora APOE2 no cérebro. A empresa completou um ensaio em estágio inicial do LX1001, que envolve injetar um vírus carregando o gene protetor no canal espinhal. Eles também estão desenvolvendo o LX1021, uma terapia gênica similar que insere uma versão do gene APOE2 chamada mutação de Christchurch que confere proteções ainda mais fortes. Seu outro candidato, LX1020, entrega o gene protetor APOE2 junto com pequenos pedaços de material genético que suprimiriam o gene APOE4.
A Switch Therapeutics em breve iniciará ensaios em estágio inicial para sua terapia gênica de silenciamento de APOE4 projetada para contornar o fígado, onde o APOE desempenha um papel crucial, para reduzir o risco de efeitos colaterais.
Um novo estudo revelou mecanismos adicionais pelos quais o APOE4 afeta a função cerebral. Pesquisadores descobriram que o gene APOE4 aumenta a atividade convulsiva ao diminuir os níveis de bombas iônicas e enzimas produtoras de energia nos neurônios. Convulsões são sintomas muito prevalentes em pacientes com doença de Alzheimer: 10–22 por cento experimentam convulsões não provocadas, enquanto até 50 por cento mostram atividade epiléptica subclínica, ou hiperatividade no cérebro. O gene APOE4 aumenta o risco de desenvolver doença de Alzheimer em doze vezes comparado ao gene normal APOE3.
O estudo descobriu que camundongos com o gene humano APOE4 começaram a ter mais convulsões e mortes induzidas por convulsões entre 5,5 e 7 meses de idade, aproximadamente equivalente a um humano em seus 30 anos. Camundongos fêmeas com ambos APOE4 e emaranhados de tau tiveram convulsões mais graves, embora a presença de emaranhados de tau não tenha feito diferença para camundongos machos.
Pesquisadores descobriram níveis reduzidos da bomba de sódio e potássio que regula a atividade neuronal no hipocampo, a principal região cerebral afetada pela doença de Alzheimer. Eles também descobriram que tanto o ATP quanto as enzimas que o produzem durante o metabolismo estavam em baixa oferta nos hipocampos de camundongos APOE4 comparados àqueles com o gene APOE3.
Para aumentar os níveis de ATP, pesquisadores trataram os camundongos com o medicamento terazosina, um medicamento para pressão arterial clinicamente disponível que recentemente foi descoberto aumentar as enzimas produtoras de ATP. O tratamento com terazosina aumentou os níveis de ATP no hipocampo e diminuiu a atividade convulsiva nos camundongos APOE4, bem como nas fêmeas com ambos APOE4 e emaranhados de tau. Os pesquisadores então combinaram terazosina com um inibidor que garante que a glicose nos neurônios seja convertida para a próxima etapa da via metabólica produtora de ATP em vez de ser convertida em lactose, como pode acontecer durante hiperatividade cerebral ou convulsões. Esta combinação aumentou ainda mais os níveis de ATP e suprimiu a atividade convulsiva.