Modelos de IA impulsan la predicción de propiedades moleculares para el descubrimiento de fármacos

Los investigadores han desarrollado tres enfoques computacionales distintos para mejorar la predicción de propiedades moleculares y el diseño de fármacos, abordando desafíos clave del desarrollo farmacéutico, donde es de gran importancia descubrir moléculas con propiedades deseables.

Un marco de aprendizaje de representaciones moleculares con preentrenamiento multimodal llamado M2UMol empareja por separado la modalidad 2D con múltiples modalidades y se somete a un preentrenamiento conjunto con un clasificador de modalidades. El marco transfiere el conocimiento multimodal al codificador modal 2D y permite introducir modalidades incompletas en la etapa de preentrenamiento. En tareas posteriores (downstream) en las que solo se dispone de la modalidad 2D, M2UMol permite la simulación precisa de la información multimodal molecular basada en el codificador modal 2D preentrenado. Resultados experimentales exhaustivos muestran el rendimiento superior de M2UMol en una amplia gama de tareas moleculares, con mayor eficiencia en el preentrenamiento que los modelos pioneros. Los datos brutos del conjunto de datos de preentrenamiento se obtuvieron del conjunto de datos público DrugBank, y un paquete fácil de usar basado en M2UMol integra el aprendizaje de representaciones moleculares, el análisis de grupos funcionales clave y la recuperación multimodal molecular. El código, los pesos preentrenados de M2UMol y el paquete están disponibles en https://github.com/Zhankun-Xiong/M2UMol.

Un enfoque independiente denominado Hierarchical Interaction Message Net (HimNet) emplea un Mecanismo de Paso de Mensajes de Interacción Jerárquica para posibilitar un aprendizaje de representaciones consciente de las interacciones a través de los niveles atómico, de motivos (motif) y molecular mediante paso de mensajes guiado por atención jerárquica. Este diseño permite que HimNet equilibre eficazmente la información global y local, garantizando una extracción de características rica y relevante para la tarea en las tareas posteriores de predicción de propiedades. El sistema se evaluó de forma sistemática en once conjuntos de datos, incluidos ocho puntos de referencia (benchmarks) de MoleculeNet ampliamente utilizados y tres conjuntos de datos exigentes y de alto valor sobre estabilidad metabólica, actividad antipalúdica y aclaramiento microsomal hepático, abarcando una amplia gama de propiedades farmacológicamente relevantes. Experimentos extensos demuestran que HimNet logra el mejor o casi el mejor rendimiento en la mayoría de las tareas de predicción de propiedades moleculares. El código personalizado de HimNet está depositado en el repositorio Zenodo en https://doi.org/10.5281/zenodo.18030100 y también está disponible en GitHub en https://github.com/Hugh415/HimNet bajo una licencia MIT.

En un enfoque complementario centrado en el análisis termodinámico, un equipo de investigación dirigido por un profesor del Department of Life System Engineering de Tokyo University of Science investigó de manera sistemática la termodinámica de unión del receptor de histamina H1. El receptor de histamina H1 es un subtipo de GPCR que desempeña un papel clave en la mediación de reacciones alérgicas, inflamación, permeabilidad vascular, constricción de las vías respiratorias, vigilia y funciones cognitivas en el cuerpo humano. Los receptores acoplados a proteína G (G-protein-coupled receptors) son una de las mayores familias de proteínas de superficie celular del cuerpo humano que reconocen hormonas, neurotransmisores y fármacos, regulando una amplia gama de procesos fisiológicos y sirviendo como dianas de más del 30% de los fármacos actualmente comercializados.

El equipo logró medir las firmas termodinámicas de los isómeros geométricos de doxepin (isómeros E y Z) frente a H1R, preparado mediante un sistema de expresión en levadura de gemación, utilizando calorimetría de titulación isotérmica y simulaciones de dinámica molecular. Doxepin, un antidepresivo tricíclico, también es un potente antihistamínico dirigido a H1R y existe como una mezcla de isómeros E y Z. El isómero Z exhibe aproximadamente cinco veces mayor afinidad de unión a H1R que el isómero E. Los investigadores identificaron un residuo clave de treonina (Thr1123.37) que contribuyó a esta selectividad dependiente del isómero.

Los investigadores sintetizaron dos variantes de H1R: una variante de tipo salvaje (H1R_WT) y un mutante T1123.37V, en el que el residuo Thr1123.37 se intercambia por un aminoácido diferente. Los resultados no mostraron diferencias en la energía de unión para las interacciones de doxepin entre H1R_WT y el mutante T1123.37V; sin embargo, las contribuciones entálpicas y entrópicas difirieron. La unión a H1R_WT estuvo impulsada predominantemente por la entalpía, mientras que la unión al receptor mutante mostró una contribución entálpica reducida acompañada de una contribución entrópica relativamente mayor.

La unión del isómero Z a H1R_WT se asoció con una mayor ganancia entálpica y una penalización entrópica más marcada en comparación con el isómero E. Estas diferencias estuvieron ausentes en el mutante T1123.37V. La energía de unión del isómero Z fue mayor que la del isómero E para H1R_WT, mientras que, en el caso del receptor mutante, las energías de unión de ambos isómeros fueron comparables. Estas observaciones subrayan el papel de Thr1123.37 en el equilibrio entre las ganancias entálpicas y las pérdidas entrópicas durante la unión del ligando, así como el efecto más pronunciado en la interacción con el isómero Z.

Las simulaciones de dinámica molecular mostraron que la unión de alta afinidad del isómero Z surge de restricciones conformacionales, en concordancia con la alta entalpía observada y la entropía reducida asociadas a la unión. El estudio se publicó en línea en ACS Medicinal Chemistry Letters el 26 de enero de 2026.