Des modèles d’IA améliorent la prédiction des propriétés moléculaires pour la découverte de médicaments

Les chercheurs ont mis au point trois approches computationnelles distinctes pour améliorer la prédiction des propriétés moléculaires et la conception de médicaments, en répondant à des défis clés du développement pharmaceutique où l’identification de molécules présentant des propriétés souhaitables est d’une importance majeure.

Un cadre d’apprentissage de représentations moléculaires par pré-entraînement multimodal, appelé M2UMol, met en correspondance séparément la modalité 2D avec plusieurs modalités et réalise un pré-entraînement conjointement avec un classificateur de modalités. Le cadre transfère les connaissances multimodales vers l’encodeur de modalité 2D et permet d’introduire des modalités incomplètes à l’étape de pré-entraînement. Dans les tâches en aval où seule la modalité 2D est fournie, M2UMol permet une simulation précise des informations multimodales moléculaires à partir de l’encodeur 2D pré-entraîné. Des résultats expérimentaux complets montrent les performances supérieures de M2UMol sur un large éventail de tâches moléculaires, avec une efficacité de pré-entraînement plus élevée que les modèles pionniers. Les données brutes du jeu de données de pré-entraînement proviennent du jeu de données public DrugBank, et un package convivial basé sur M2UMol intègre l’apprentissage de représentations moléculaires, l’analyse des principaux groupes fonctionnels et la recherche multimodale moléculaire. Le code, les poids pré-entraînés de M2UMol et le package sont disponibles à l’adresse https://github.com/Zhankun-Xiong/M2UMol.

Une approche distincte appelée Hierarchical Interaction Message Net (HimNet) emploie un mécanisme de propagation de messages d’interaction hiérarchique pour permettre un apprentissage de représentations sensible aux interactions aux niveaux atomique, motif et moléculaire via une propagation de messages guidée par une attention hiérarchique. Cette conception permet à HimNet d’équilibrer efficacement l’information globale et locale, garantissant une extraction de caractéristiques riche et pertinente pour les tâches en aval de prédiction de propriétés. Le système a été évalué de manière systématique sur onze jeux de données, dont huit références MoleculeNet largement utilisées et trois jeux de données exigeants à forte valeur ajoutée concernant la stabilité métabolique, l’activité antipaludique et la clairance microsomale hépatique, couvrant un large éventail de propriétés pharmacologiquement pertinentes. De nombreuses expériences montrent que HimNet atteint les meilleures performances, ou des performances proches des meilleures, dans la plupart des tâches de prédiction des propriétés moléculaires. Le code personnalisé de HimNet est déposé dans le dépôt Zenodo à l’adresse https://doi.org/10.5281/zenodo.18030100 et est également disponible sur GitHub à l’adresse https://github.com/Hugh415/HimNet sous licence MIT.

Dans une approche complémentaire axée sur l’analyse thermodynamique, une équipe de recherche dirigée par un professeur du Department of Life System Engineering de la Tokyo University of Science a étudié de manière systématique la thermodynamique de liaison du récepteur à l’histamine H1. Le récepteur à l’histamine H1 est un sous-type de GPCR qui joue un rôle clé dans la médiation des réactions allergiques, de l’inflammation, de la perméabilité vasculaire, de la constriction des voies respiratoires, de l’éveil et des fonctions cognitives dans le corps humain. Les récepteurs couplés aux protéines G constituent l’une des plus grandes familles de protéines de surface cellulaire chez l’être humain, reconnaissant hormones, neurotransmetteurs et médicaments, régulant un large éventail de processus physiologiques et servant de cibles à plus de 30 % des médicaments actuellement commercialisés.

L’équipe a mesuré avec succès les signatures thermodynamiques des isomères géométriques de la doxépine (isomères E et Z) vis-à-vis de H1R, préparé via un système d’expression de levure bourgeonnante, en utilisant la calorimétrie de titration isotherme et des simulations de dynamique moléculaire. La doxépine, un antidépresseur tricyclique, est également un antihistaminique puissant ciblant H1R et existe sous forme d’un mélange d’isomères E et Z. L’isomère Z présente une affinité de liaison à H1R environ cinq fois plus élevée que l’isomère E. Les chercheurs ont identifié un résidu clé de thréonine (Thr1123.37) contribuant à cette sélectivité dépendante de l’isomère.

Les chercheurs ont synthétisé deux variantes de H1R : une variante de type sauvage (H1R_WT) et un mutant T1123.37V, dans lequel le résidu Thr1123.37 est remplacé par un autre acide aminé. Les résultats n’ont montré aucune différence d’énergie de liaison pour les interactions de la doxépine entre H1R_WT et le mutant T1123.37V ; toutefois, les contributions enthalpiques et entropiques différaient. La liaison à H1R_WT était principalement guidée par l’enthalpie, tandis que la liaison au récepteur mutant montrait une contribution enthalpique réduite accompagnée d’une contribution entropique relativement plus importante.

La liaison de l’isomère Z à H1R_WT était associée à un gain enthalpique plus important et à une pénalité entropique plus élevée par rapport à l’isomère E. Ces différences étaient absentes chez le mutant T1123.37V. L’énergie de liaison de l’isomère Z était plus élevée que celle de l’isomère E pour H1R_WT, tandis que, dans le cas du récepteur mutant, les énergies de liaison des deux isomères étaient comparables. Ces observations soulignent le rôle de Thr1123.37 dans l’équilibre entre les gains enthalpiques et les pertes entropiques lors de la liaison du ligand, ainsi que l’effet plus prononcé dans l’interaction avec l’isomère Z.

Des simulations de dynamique moléculaire ont montré que la liaison à haute affinité de l’isomère Z découle de restrictions conformationnelles, ce qui est cohérent avec l’enthalpie élevée et l’entropie réduite observées lors de la liaison. L’étude a été publiée en ligne dans ACS Medicinal Chemistry Letters le 26 janvier 2026.