Modelos de IA avançam na previsão de propriedades moleculares para descoberta de fármacos

Pesquisadores desenvolveram três abordagens computacionais distintas para aprimorar a previsão de propriedades moleculares e o desenho de fármacos, enfrentando desafios centrais do desenvolvimento farmacêutico, no qual a identificação de moléculas com propriedades desejáveis é de grande importância.

Um arcabouço multimodal de pré-treinamento para aprendizado de representações moleculares chamado M2UMol faz, separadamente, a correspondência da modalidade 2D com múltiplas modalidades e passa por pré-treinamento em conjunto com um classificador de modalidades. O arcabouço transfere conhecimento multimodal para o codificador modal 2D e permite inserir modalidades incompletas na etapa de pré-treinamento. Em tarefas downstream nas quais apenas a modalidade 2D é fornecida, o M2UMol viabiliza a simulação precisa de informações multimodais moleculares com base no codificador modal 2D pré-treinado. Resultados experimentais abrangentes mostram o desempenho superior do M2UMol em uma ampla gama de tarefas moleculares, com maior eficiência no pré-treinamento em comparação com modelos pioneiros. Os dados brutos do conjunto de dados de pré-treinamento foram obtidos do conjunto público DrugBank, e um pacote de fácil uso baseado no M2UMol integra aprendizado de representações moleculares, análise de grupos funcionais-chave e recuperação multimodal molecular. O código, os pesos pré-treinados do M2UMol e o pacote estão disponíveis em https://github.com/Zhankun-Xiong/M2UMol.

Uma abordagem separada chamada Hierarchical Interaction Message Net (HimNet) emprega um Mecanismo de Passagem de Mensagens de Interação Hierárquica para permitir aprendizado de representações ciente de interações nos níveis atômico, de motivo e molecular, por meio de passagem de mensagens guiada por atenção hierárquica. Esse desenho permite que o HimNet equilibre de forma eficaz informações globais e locais, assegurando extração rica e relevante de atributos para tarefas downstream de previsão de propriedades. O sistema foi avaliado de modo sistemático em onze conjuntos de dados, incluindo oito benchmarks do MoleculeNet amplamente utilizados e três conjuntos desafiadores e de alto valor para estabilidade metabólica, atividade antimalárica e depuração (clearance) em microssomos hepáticos, cobrindo uma ampla gama de propriedades farmacologicamente relevantes. Experimentos extensos demonstram que o HimNet alcança o melhor ou quase o melhor desempenho na maioria das tarefas de previsão de propriedades moleculares. O código personalizado do HimNet está depositado no repositório Zenodo em https://doi.org/10.5281/zenodo.18030100 e também está disponível no GitHub em https://github.com/Hugh415/HimNet sob licença MIT.

Em uma abordagem complementar com foco em análise termodinâmica, uma equipe de pesquisa liderada por um professor do Department of Life System Engineering da Tokyo University of Science investigou sistematicamente a termodinâmica de ligação do receptor de histamina H1. O receptor de histamina H1 é um subtipo de GPCR que desempenha papel-chave na mediação de reações alérgicas, inflamação, permeabilidade vascular, constrição das vias aéreas, vigília e funções cognitivas no corpo humano. Receptores acoplados à proteína G são uma das maiores famílias de proteínas de superfície celular no corpo humano, que reconhecem hormônios, neurotransmissores e fármacos, regulando uma ampla gama de processos fisiológicos e servindo como alvos de mais de 30% dos medicamentos atualmente comercializados.

A equipe mediu com sucesso as assinaturas termodinâmicas dos isômeros geométricos da doxepina (isômeros E e Z) em relação ao H1R, preparado por meio de um sistema de expressão em levedura em brotamento, utilizando calorimetria de titulação isotérmica e simulações de dinâmica molecular. A doxepina, um antidepressivo tricíclico, também é um anti-histamínico potente que tem como alvo o H1R e existe como uma mistura de isômeros E e Z. O isômero Z apresenta aproximadamente cinco vezes maior afinidade de ligação ao H1R do que o isômero E. Os pesquisadores identificaram um resíduo-chave de treonina (Thr1123.37) que contribuiu para essa seletividade dependente do isômero.

Os pesquisadores sintetizaram duas variantes do H1R: uma variante do tipo selvagem (H1R_WT) e um mutante T1123.37V, no qual o resíduo Thr1123.37 é substituído por um aminoácido diferente. Os resultados não mostraram diferenças na energia de ligação para as interações da doxepina entre o H1R_WT e o mutante T1123.37V; no entanto, as contribuições entálpicas e entrópicas diferiram. A ligação ao H1R_WT foi predominantemente dirigida pela entalpia, enquanto a ligação ao receptor mutante apresentou contribuição entálpica reduzida acompanhada por uma contribuição entrópica relativamente maior.

A ligação do isômero Z ao H1R_WT esteve associada a um maior ganho entálpico e a uma penalidade entrópica mais elevada em comparação com o isômero E. Essas diferenças estiveram ausentes no mutante T1123.37V. A energia de ligação do isômero Z foi maior do que a do isômero E para o H1R_WT, enquanto, no caso do receptor mutante, as energias de ligação de ambos os isômeros foram comparáveis. Essas observações ressaltam o papel do Thr1123.37 em equilibrar os ganhos entálpicos e as perdas entrópicas durante a ligação do ligante, bem como o efeito mais pronunciado na interação com o isômero Z.

Simulações de dinâmica molecular mostraram que a ligação de alta afinidade do isômero Z decorre de restrições conformacionais, em consonância com a alta entalpia observada e a entropia reduzida associadas à ligação. O estudo foi publicado online na ACS Medicinal Chemistry Letters em 26 de janeiro de 2026.