AIモデルが創薬に向けた分子物性予測を前進
分子物性予測と創薬設計を高度化する3つの計算アプローチが報告された。マルチモーダル学習、階層的メッセージパッシング、受容体‐リガンド結合の熱力学解析により、予測精度の向上と結合選択性の理解が進んでいる。
研究者らは、分子物性予測と薬剤設計を改善するための3つの異なる計算手法を開発し、望ましい特性を持つ分子の発見が極めて重要となる医薬品開発における主要課題に対処した。
M2UMolと呼ばれるマルチモーダル事前学習の分子表現学習フレームワークは、2Dモダリティを複数のモダリティに対して個別に対応付け、モダリティ分類器と共同で事前学習を行う。同フレームワークはマルチモーダル知識を2Dモーダルエンコーダへ転移し、事前学習段階で不完全なモダリティの入力を可能にする。下流タスクで2Dモダリティのみが与えられる場合でも、M2UMolは事前学習済みの2Dモーダルエンコーダに基づき、分子のマルチモーダル情報を精密にシミュレートできる。包括的な実験結果から、M2UMolは幅広い分子タスクにおいて優れた性能を示し、先行モデルよりも高い効率で事前学習できることが示された。事前学習データセットの生データは公開データセットDrugBankから取得され、M2UMolに基づくユーザーフレンドリーなパッケージは、分子表現学習、主要官能基解析、分子マルチモーダル検索を統合している。M2UMolのコード、事前学習済み重み、およびパッケージは https://github.com/Zhankun-Xiong/M2UMol で公開されている。
別のアプローチであるHierarchical Interaction Message Net（HimNet）は、階層的注意に導かれたメッセージパッシングにより、原子・モチーフ・分子の各レベルにわたる相互作用認識型の表現学習を可能にする階層的相互作用メッセージパッシング機構（Hierarchical Interaction Message Passing Mechanism）を採用している。この設計により、HimNetはグローバル情報とローカル情報を効果的に両立させ、下流の物性予測タスクに必要な豊富でタスク関連性の高い特徴抽出を保証する。システムは、広く利用されているMoleculeNetのベンチマーク8件に加え、代謝安定性、マラリア活性、肝ミクロソームクリアランスに関する難度が高く価値の高いデータセット3件を含む計11データセットで体系的に評価され、薬理学的に関連する幅広い特性をカバーした。多数の実験により、HimNetは多くの分子物性予測タスクで最良またはそれに近い性能を達成することが示された。HimNetのカスタムコードはZenodoのリポジトリ（https://doi.org/10.5281/zenodo.18030100）に登録されており、MITライセンスの下でGitHub（https://github.com/Hugh415/HimNet）でも入手可能である。
熱力学的解析に焦点を当てた補完的アプローチとして、東京理科大学 生命システム工学科の教授が率いる研究チームは、ヒスタミンH1受容体の結合熱力学を体系的に調べた。ヒスタミンH1受容体は、アレルギー反応、炎症、血管透過性、気道収縮、覚醒、認知機能の調節に重要な役割を果たすGPCRのサブタイプである。Gタンパク質共役受容体（G-protein-coupled receptors）は、ホルモン、神経伝達物質、薬剤を認識するヒトの細胞表面タンパク質の最大級のファミリーの1つで、幅広い生理学的過程を制御し、現在市販されている薬剤の30%以上の標的となっている。
チームは、出芽酵母発現系により調製したH1Rに対するdoxepinの幾何異性体（E体およびZ体）の熱力学的シグネチャーを、等温滴定カロリメトリーおよび分子動力学シミュレーションを用いて測定することに成功した。三環系抗うつ薬であるdoxepinは、H1Rを標的とする強力な抗ヒスタミン薬でもあり、E体とZ体の混合物として存在する。Z体は、E体よりもH1R結合に対する親和性が約5倍高かった。研究者らは、この異性体依存的選択性に寄与する重要なスレオニン残基（Thr1123.37）を同定した。
研究者らはH1Rの2つのバリアント、すなわち野生型（H1R_WT）と、Thr1123.37残基を別のアミノ酸に置換したT1123.37V変異体を合成した。結果として、H1R_WTとT1123.37V変異体の間でdoxepin相互作用の結合エネルギーに差は認められなかったが、エンタルピーおよびエントロピーの寄与は異なっていた。H1R_WTへの結合は主としてエンタルピー駆動であったのに対し、変異受容体への結合ではエンタルピー寄与が低下し、比較的大きなエントロピー寄与を伴っていた。
Z体のH1R_WTへの結合は、E体と比較してより大きなエンタルピー利得と、より大きなエントロピーのペナルティを伴っていた。これらの差はT1123.37V変異体では認められなかった。H1R_WTではZ体の結合エネルギーがE体より高かった一方、変異受容体では両異性体の結合エネルギーは同程度であった。これらの観察結果は、Thr1123.37がリガンド結合時のエンタルピー利得とエントロピー損失のバランスに関与し、特にZ体との相互作用でその効果がより顕著であることを示している。
分子動力学シミュレーションから、Z体の高親和性結合はコンフォメーションの制限に起因することが示され、結合に伴う高いエンタルピーと低下したエントロピーという観察と整合した。本研究は2026年1月26日にACS Medicinal Chemistry Lettersでオンライン公開された。