AI模型推动药物发现中的分子性质预测进步
三种新的计算方法通过先进神经网络、多模态学习以及受体-配体相互作用的热力学分析，提升了分子性质预测与药物设计能力。相关框架与代码公开可得，为仅有 2D 图信息的预测、分层注意力消息传递建模及 GPCR 结合机制解析提供了新工具。
研究人员开发了三种不同的计算方法，以改进分子性质预测与药物设计，旨在应对制药研发中的关键挑战——发现具备理想性质的分子至关重要。
一种名为 M2UMol 的多模态预训练分子表示学习框架，将 2D 模态分别与多种模态进行匹配，并与模态分类器联合进行预训练。该框架将多模态知识迁移至 2D 模态编码器，并允许在预训练阶段输入不完整的模态信息。在下游任务仅提供 2D 模态的情况下，M2UMol 可基于预训练的 2D 模态编码器，对分子多模态信息进行精确模拟。全面的实验结果显示，M2UMol 在广泛的分子任务中表现优异，且在预训练效率方面优于先导模型。预训练数据集的原始数据来源于公开数据集 DrugBank；同时，一个基于 M2UMol 的易用软件包集成了分子表示学习、关键官能团分析以及分子多模态检索功能。M2UMol 的代码、预训练权重以及该软件包可在 https://github.com/Zhankun-Xiong/M2UMol 获取。
另一种方法称为分层交互消息网络（Hierarchical Interaction Message Net，HimNet），其采用分层交互消息传递机制，通过分层注意力引导的消息传递，在原子、基序（motif）与分子层面实现具备交互感知的表示学习。该设计使 HimNet 能够有效平衡全局与局部信息，确保为下游性质预测任务提取丰富且与任务相关的特征。该系统在 11 个数据集上进行了系统评估，其中包括 8 个广泛使用的 MoleculeNet 基准，以及 3 个具有挑战性且高价值的数据集（分别用于代谢稳定性、疟疾活性和肝微粒体清除率），覆盖了广泛的药理相关性质。大量实验表明，HimNet 在多数分子性质预测任务中取得了最佳或接近最佳的表现。HimNet 的定制代码已存放于 Zenodo 仓库（https://doi.org/10.5281/zenodo.18030100），并在 GitHub 上以 MIT 许可发布（https://github.com/Hugh415/HimNet）。
在一项侧重热力学分析的互补研究中，由东京理科大学生命系统工学系一位教授领衔的研究团队系统研究了组胺 H1 受体的结合热力学。组胺 H1 受体是 GPCR 的一个亚型，在人体内介导过敏反应、炎症、血管通透性、气道收缩、觉醒以及认知功能等方面发挥关键作用。G-蛋白偶联受体（G-protein-coupled receptors）是人体内最大的细胞表面蛋白家族之一，能够识别激素、神经递质和药物，调控广泛的生理过程，并作为目前已上市药物中超过 30% 的靶点。
研究团队利用等温滴定量热法与分子动力学模拟，成功测定了通过芽殖酵母表达系统制备的 H1R 与 doxepin 几何异构体（E- 与 Z-异构体）的结合热力学特征。doxepin 是一种三环类抗抑郁药，同时也是靶向 H1R 的强效抗组胺药，并以 E- 与 Z-异构体的混合物形式存在。Z-异构体与 H1R 的结合亲和力约为 E-异构体的 5 倍。研究人员确定了一个关键的苏氨酸残基（Thr1123.37），其对这种异构体依赖性的选择性具有贡献。
研究人员合成了两种 H1R 变体：野生型（H1R_WT）以及 T1123.37V 突变体（即将 Thr1123.37 残基替换为另一种氨基酸）。结果显示，H1R_WT 与 T1123.37V 突变体在与 doxepin 相互作用的结合能方面没有差异；但焓与熵的贡献不同。与 H1R_WT 的结合主要由焓驱动，而与突变受体的结合则表现为焓贡献降低，同时伴随相对更大的熵贡献。
与 E-异构体相比，Z-异构体与 H1R_WT 的结合表现为更大的焓增益以及更大的熵罚。这些差异在 T1123.37V 突变体中并不存在。对于 H1R_WT，Z-异构体的结合能高于 E-异构体；而在突变受体中，两种异构体的结合能则相当。这些观察结果凸显了 Thr1123.37 在配体结合过程中平衡焓增益与熵损失的作用，并且其对与 Z-异构体相互作用的影响更为显著。
分子动力学模拟显示，Z-异构体的高亲和力结合源于构象限制，这与结合时观察到的高焓以及降低的熵相一致。该研究于 2026 年 1 月 26 日在线发表于 ACS Medicinal Chemistry Letters。