Sac-TMT一线治疗晚期三阴性乳腺癌达到PFS主要终点，新型生物标志物研究同步推进
Sac-TMT在III期OptiTROP-Breast03试验中达到晚期TNBC的PFS主要终点。研究将HER2-low与较差的免疫治疗反应联系起来，引入TmS生物标志物，并识别出耐药细胞状态。
**Sacituzumab tirumotecan（sac-TMT）**在III期OptiTROP-Breast03试验的预设中期分析中，作为不可切除局部复发或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）的一线治疗，达到了无进展生存期（PFS）的主要终点。独立数据监查委员会得出结论，与研究者选择的化疗相比，sac-TMT单药治疗在PFS方面表现出具有统计学显著性和临床意义的改善；总生存期（OS）数据尚不成熟，但观察到阳性趋势。
OptiTROP-Breast03是一项随机、开放标签、多中心III期临床研究，旨在评估sac-TMT与研究者选择的化疗在既往未接受过晚期疾病全身治疗的不可切除复发或转移性TNBC患者中的疗效和安全性。该试验纳入两个现有治疗选择有限的患者人群：PD-L1阴性表达者，以及在早期阶段接受过抗PD-(L)1抑制剂治疗后复发的PD-L1阳性表达者。两个独立的主要终点为PFS和OS。安全性特征与既往研究一致，未发现新的信号。这一结果是sac-TMT在TNBC一线治疗中首个取得阳性结果的注册性III期研究。基于这些结果，公司计划与中国国家药品监督管理局药品审评中心沟通，讨论sac-TMT在该适应症的监管路径。全球III期TroFuse-011试验仍在进行中，该试验评估sac-TMT单药或联合pembrolizumab作为PD-L1联合阳性评分低于10的患者的一线治疗。
Sac-TMT是一种新型抗TROP2人源抗体药物偶联物，采用双功能连接子将抗TROP2单克隆抗体sacituzumab与belotecan衍生的拓扑异构酶I抑制剂载荷不可逆地连接。该构建体的药物抗体比为7.4。与肿瘤细胞表面的TROP2结合后，sac-TMT被内吞并在细胞内释放载荷，诱导DNA损伤、细胞周期阻滞和凋亡。具有膜通透性的载荷KL610023还可产生旁观者效应，在邻近肿瘤细胞中发挥细胞毒活性。
在发表于npj Precision Oncology的一项研究中，一项多中心真实世界队列研究显示，HER2-low TNBC患者对免疫治疗的反应较HER2-0患者更差，而单独化疗时未观察到显著差异；这些发现在独立的前瞻性队列（ISPY-2和NeoTRIP）中得到验证。单细胞多组学分析显示，与HER2-0肿瘤相比，HER2-low肿瘤的主要组织相容性复合体和免疫检查点分子表达降低，T细胞活性减弱。免疫治疗后，HER2-low肿瘤未表现出靶向免疫检查点分子的显著下调，T细胞克隆重塑也不明显。这些发现确定HER2-low表达是免疫治疗反应的阴性预测因子，其机制与免疫原性较低的肿瘤微环境有关。
德克萨斯大学MD Anderson癌症中心的研究人员引入了一种名为TmS（tumor mRNA signature，肿瘤mRNA特征）的生物标志物，该标志物不仅考虑了肿瘤细胞与基质细胞和免疫细胞的比例，还对癌症特异性非整倍体进行了校正，从而更准确地根据染色体变异归一化基因表达水平。在一个涵盖西方和亚洲人群的575例TNBC患者多种族队列中进行测试，TmS将患者划分为不同的预后组：高TmS代表更好的预后和对化疗更有利的反应，而低TmS提示较差的临床结局。这种分层优于现有的预测方法。西方与亚洲患者队列的比较分析揭示了可能影响治疗反应的肿瘤微环境差异。研究人员此前对43种现有反卷积方法进行了编目和评估，指出它们在捕捉微环境因素驱动的基因表达变化方面存在局限性。
一项发表于PLoS One的研究开发了TNBC预后预测模型，预测性能超过0.94，而此前没有研究报告过预测性能超过0.85的模型。将九个选定的标志物应用于五个独立数据集，证明了它们作为TNBC特异性预后标志物的潜力。其中大多数基因，包括GPR61、PZP、IGFL1和AHCTF1，与TNBC患者的总生存期相关。
在另一项发表于Genome Medicine的分析中，研究人员利用来自14个新辅助化疗后残留病变的TNBC患者来源异种移植模型的129,433个细胞，生成了高分辨率单细胞图谱。无监督聚类识别出这些模型共有的四种转录上不同的癌细胞状态，富集于发育、缺氧、干扰素信号、染色体不稳定和DNA损伤相关通路。其中两种与缺氧和干扰素信号相关的细胞状态，具有与药物耐受持久性细胞相关的转录特征。缺氧相关的细胞群与突变状态无关联，提示耐药机制可能通过表观遗传而非遗传途径驱动。在多个独立TNBC队列中的验证证实，残留病变中观察到的失调通路在未接受化疗的肿瘤中已经存在，并且这些细胞状态在远处转移性疾病中持续存在，且与预后和治疗反应相关。功能性体外实验表明，抑制赖氨酸脱甲基酶KDM5B可抑制药物耐受持久性细胞的出现，提示表观遗传调控可能有助于预防TNBC耐药的发展。
三阴性乳腺癌是乳腺癌的一种亚型，约占所有乳腺癌病例的15%–20%，其定义是缺乏雌激素受体、孕激素受体和HER2表达，具有最具侵袭性的行为和最差的预后。