Sac-TMT atinge desfecho de SLP em CMTN avançado em meio a novas pesquisas sobre biomarcadores

Sacituzumab tirumotecan (sac-TMT) atingiu seu desfecho primário de sobrevida livre de progressão (SLP) como tratamento de primeira linha para pacientes com câncer de mama triplo-negativo (CMTN) localmente recorrente irressecável ou metastático, de acordo com uma análise interina pré-especificada do estudo de fase 3 OptiTROP-Breast03. Um Comitê Independente de Monitoramento de Dados concluiu que a monoterapia com sac-TMT demonstrou melhora estatisticamente significativa e clinicamente relevante na SLP em comparação com a quimioterapia de escolha do investigador; os dados de sobrevida global ainda são imaturos, embora uma tendência positiva tenha sido observada.

OptiTROP-Breast03 é um estudo clínico randomizado, aberto, multicêntrico de fase 3, desenhado para avaliar a eficácia e a segurança de sac-TMT versus quimioterapia de escolha do investigador em pacientes com CMTN recorrente ou metastático irressecável que não receberam terapia sistêmica prévia para doença avançada. O estudo inscreveu duas populações de pacientes com opções de tratamento limitadas: aqueles com expressão negativa de PD-L1 e aqueles com expressão positiva de PD-L1 que recidivaram após terapia prévia com inibidor de anti-PD-(L)1 no cenário de doença inicial. Os dois desfechos primários independentes são SLP e sobrevida global. O perfil de segurança foi consistente com o observado em estudos anteriores, sem novos sinais identificados. Este resultado marca o primeiro estudo de fase 3 de registro de sac-TMT a demonstrar desfecho positivo no cenário de primeira linha no CMTN. Com base nesses resultados, a empresa planeja dialogar com o Centro de Avaliação de Medicamentos da Administração Nacional de Produtos Médicos da China para discutir a via regulatória do sac-TMT nesta indicação. O estudo global de fase 3 TroFuse-011, que avalia sac-TMT isolado ou em combinação com pembrolizumabe como tratamento de primeira linha para pacientes com escore combinado positivo de PD-L1 inferior a 10, permanece em andamento.

Sac-TMT é um novo conjugado anticorpo-droga humano anti-TROP2 desenvolvido com um ligante bifuncional que conecta irreversivelmente o anticorpo monoclonal anti-TROP2 sacituzumabe a uma carga útil de inibidor de topoisomerase I derivado de belotecano. O construto apresenta uma razão droga-anticorpo de 7,4. Ao se ligar ao TROP2 na superfície das células tumorais, o sac-TMT é endocitado e libera sua carga útil intracelularmente, induzindo dano ao DNA, parada do ciclo celular e apoptose. A carga útil permeável à membrana KL610023 também permite um efeito bystander, possibilitando atividade citotóxica em células tumorais adjacentes.

Em um estudo publicado na npj Precision Oncology, um estudo de coorte multicêntrico de mundo real revelou que pacientes com CMTN HER2-low apresentaram piores respostas à imunoterapia do que pacientes HER2-0, enquanto nenhuma diferença significativa foi observada com quimioterapia isolada; esses achados foram validados em coortes prospectivas independentes (ISPY-2 e NeoTRIP). A multiômica de célula única demonstrou que tumores HER2-low exibiam expressão reduzida de moléculas do complexo principal de histocompatibilidade e de checkpoints imunológicos, juntamente com atividade diminuída das células T, em relação aos tumores HER2-0. Após a imunoterapia, os tumores HER2-low não mostraram regulação negativa significativa das moléculas de checkpoint imunológico alvo e apresentaram remodelação clonal de células T menos pronunciada. Esses achados estabelecem a expressão HER2-low como um preditor negativo de resposta à imunoterapia, moldado por um microambiente tumoral menos imunogênico.

Pesquisadores do MD Anderson Cancer Center da Universidade do Texas apresentaram um biomarcador chamado TmS (tumor mRNA signature, ou assinatura de mRNA tumoral), que leva em conta não apenas a razão entre células tumorais e células estromais e imunes, mas também ajusta a aneuploidia específica do câncer, normalizando assim os níveis de expressão gênica com mais precisão em relação à variação cromossômica. Testado em uma coorte multiétnica de 575 pacientes com CMTN abrangendo diversas populações ocidentais e asiáticas, o TmS estratificou os pacientes em grupos prognósticos distintos: TmS alto representou melhor prognóstico e resposta mais favorável à quimioterapia, enquanto TmS baixo indicou piores desfechos clínicos. Essa estratificação superou as metodologias preditivas predominantes. Análises comparativas entre coortes de pacientes ocidentais e asiáticas revelaram variações no microambiente tumoral que podem influenciar a responsividade terapêutica. Os pesquisadores catalogaram e avaliaram anteriormente 43 métodos de deconvolução existentes, observando limitações na capacidade de capturar mudanças na expressão gênica impulsionadas por fatores do microambiente.

Um estudo publicado na PLoS One desenvolveu modelos preditivos de prognóstico para CMTN com desempenho preditivo superior a 0,94, enquanto nenhum estudo anterior havia demonstrado um modelo com desempenho preditivo superior a 0,85. A aplicação de nove marcadores selecionados a cinco conjuntos de dados independentes demonstrou seu potencial como marcadores prognósticos específicos do CMTN. A maioria desses genes, incluindo GPR61, PZP, IGFL1 e AHCTF1, está associada à sobrevida global em pacientes com CMTN.

Em uma análise separada publicada na Genome Medicine, os pesquisadores geraram um atlas de célula única de alta resolução usando 129.433 células de 14 modelos de xenoenxerto derivados de pacientes com CMTN com doença residual após quimioterapia neoadjuvante. O agrupamento não supervisionado identificou quatro estados celulares cancerígenos transcricionalmente distintos compartilhados entre os modelos, enriquecidos em vias relacionadas a desenvolvimento, hipóxia, sinalização de interferon, instabilidade cromossômica e dano ao DNA. Dois dos estados celulares identificados, ligados à hipóxia e à sinalização de interferon, compartilharam características transcricionais associadas a células persistentes tolerantes a drogas. As populações relacionadas à hipóxia não mostraram associação com o status mutacional, sugerindo que os mecanismos de resistência podem ser impulsionados por vias epigenéticas em vez de genéticas. A validação em múltiplas coortes independentes de CMTN confirmou que as vias desreguladas observadas na doença residual já estavam presentes em tumores virgens de quimioterapia, e os estados celulares persistiram na doença metastática à distância e foram associados a prognóstico e resposta ao tratamento. Experimentos funcionais in vitro mostraram que a inibição da lisina demetilase KDM5B suprimiu o surgimento de células persistentes tolerantes a drogas, indicando que a modulação epigenética pode ajudar a prevenir o desenvolvimento de resistência no CMTN.

O câncer de mama triplo-negativo é um subtipo de câncer de mama que representa aproximadamente 15–20% de todos os casos de câncer de mama, definido pela ausência de expressão do receptor de estrogênio, receptor de progesterona e HER2, e apresenta o comportamento mais agressivo e o pior prognóstico.