Le sac-TMT atteint le critère de SSP dans le TNBC avancé, avec de nouvelles recherches sur les biomarqueurs

Le sacituzumab tirumotecan (sac-TMT) a atteint son critère principal de survie sans progression (SSP) en traitement de première intention chez les patients atteints d'un cancer du sein triple négatif (CSTN) localement récurrent non résécable ou métastatique, selon une analyse intérimaire prédéfinie de l'essai de phase 3 OptiTROP-Breast03. Un comité indépendant de surveillance des données a conclu que la monothérapie par sac-TMT présentait une amélioration statistiquement significative et cliniquement pertinente de la SSP par rapport au choix de chimiothérapie de l'investigateur ; les données de survie globale restent immatures, bien qu'une tendance positive ait été observée.

OptiTROP-Breast03 est une étude clinique de phase 3 randomisée, ouverte et multicentrique conçue pour évaluer l'efficacité et la sécurité de sac-TMT par rapport au choix de chimiothérapie de l'investigateur chez des patients atteints d'un CSTN récurrent ou métastatique non résécable n'ayant pas reçu de traitement systémique antérieur pour la maladie avancée. L'essai a recruté deux populations de patients disposant d'options thérapeutiques limitées : ceux avec une expression négative de PD-L1 et ceux avec une expression positive de PD-L1 ayant présenté une rechute après un traitement antérieur par inhibiteur anti-PD-(L)1 en phase précoce. Les deux critères principaux indépendants sont la SSP et la survie globale. Le profil de sécurité était conforme à celui observé dans les études antérieures, sans nouveau signal identifié. Ce résultat marque la première étude de phase 3 enregistrée de sac-TMT à démontrer un résultat positif dans le cadre du CSTN en première intention. Sur la base de ces résultats, la société prévoit de s'entretenir avec le Centre d'évaluation des médicaments de l'Administration nationale des produits médicaux de Chine pour discuter de la voie réglementaire de sac-TMT dans cette indication. L'essai mondial de phase 3 TroFuse-011, évaluant sac-TMT seul ou en association avec le pembrolizumab comme traitement de première intention pour les patients ayant un score combiné positif de PD-L1 inférieur à 10, est toujours en cours.

Le sac-TMT est un nouveau conjugué anticorps-médicament anti-TROP2 humain développé avec un lieur bifonctionnel qui connecte de manière irréversible l'anticorps monoclonal anti-TROP2 sacituzumab à une charge utile inhibitrice de la topoisomérase I dérivée du belotecan. Le conjugué a un rapport médicament/anticorps de 7,4. Après liaison à TROP2 à la surface des cellules tumorales, le sac-TMT est internalisé par endocytose et libère sa charge utile intracellulairement, induisant des dommages à l'ADN, un arrêt du cycle cellulaire et l'apoptose. La charge utile perméable aux membranes KL610023 permet également un effet spectateur, permettant une activité cytotoxique dans les cellules tumorales adjacentes.

Dans une étude publiée dans npj Precision Oncology, une étude de cohorte multicentrique en conditions réelles a révélé que les patients atteints d'un CSTN HER2-low avaient de moins bonnes réponses à l'immunothérapie que les patients HER2-0, alors qu'aucune différence significative n'a été observée avec la chimiothérapie seule ; ces résultats ont été validés dans des cohortes prospectives indépendantes (ISPY-2 et NeoTRIP). L'analyse multi-omique en cellule unique a démontré que les tumeurs HER2-low présentaient une expression réduite des molécules du complexe majeur d'histocompatibilité et des points de contrôle immunitaires, ainsi qu'une activité diminuée des lymphocytes T, par rapport aux tumeurs HER2-0. Après immunothérapie, les tumeurs HER2-low n'ont montré aucune régulation négative significative des molécules de points de contrôle immunitaires ciblées et un remodelage clonal des lymphocytes T moins prononcé. Ces résultats établissent l'expression HER2-low comme un prédicteur négatif de la réponse à l'immunothérapie, façonnée par un microenvironnement tumoral moins immunogène.

Des chercheurs du MD Anderson Cancer Center de l'Université du Texas ont introduit un biomarqueur nommé TmS (tumor mRNA signature), qui prend en compte non seulement le ratio des cellules tumorales par rapport aux cellules stromales et immunitaires, mais ajuste également pour l'aneuploïdie spécifique du cancer, normalisant ainsi les niveaux d'expression génique plus précisément par rapport aux variations chromosomiques. Testé sur une cohorte multiethnique de 575 patients atteints de CSTN couvrant diverses populations occidentales et asiatiques, le TmS a stratifié les patients en groupes pronostiques distincts : un TmS élevé représentait un meilleur pronostic et une réponse plus favorable à la chimiothérapie, tandis qu'un TmS faible indiquait de moins bons résultats cliniques. Cette stratification a surpassé les méthodologies prédictives dominantes. Des analyses comparatives entre les cohortes de patients occidentales et asiatiques ont révélé des variations du microenvironnement tumoral pouvant influencer la réponse thérapeutique. Les chercheurs avaient précédemment répertorié et évalué 43 méthodes de déconvolution existantes, notant des limites dans leur capacité à saisir les changements d'expression génique induits par des facteurs du microenvironnement.

Une étude publiée dans PLoS One a développé des modèles prédictifs de pronostic du CSTN avec une performance prédictive supérieure à 0,94, alors qu'aucune étude antérieure n'avait démontré un modèle avec une performance prédictive supérieure à 0,85. L'application de neuf marqueurs sélectionnés à cinq ensembles de données indépendants a démontré leur potentiel en tant que marqueurs pronostiques spécifiques du CSTN. La plupart de ces gènes, notamment GPR61, PZP, IGFL1 et AHCTF1, sont associés à la survie globale des patients atteints de CSTN.

Dans une analyse distincte publiée dans Genome Medicine, les investigateurs ont généré un atlas unicellulaire à haute résolution utilisant 129 433 cellules provenant de 14 modèles de xénogreffes dérivées de patients atteints de CSTN présentant une maladie résiduelle après chimiothérapie néoadjuvante. Le regroupement non supervisé a identifié quatre états cellulaires cancéreux transcriptomiquement distincts partagés entre les modèles, enrichis dans les voies liées au développement, à l'hypoxie, à la signalisation de l'interféron, à l'instabilité chromosomique et aux dommages de l'ADN. Deux des états cellulaires identifiés, liés à l'hypoxie et à la signalisation de l'interféron, partageaient des caractéristiques transcriptionnelles associées aux cellules persistantes tolérantes aux médicaments. Les populations liées à l'hypoxie ne montraient aucune association avec le statut mutationnel, suggérant que les mécanismes de résistance pourraient être pilotés par des voies épigénétiques plutôt que génétiques. La validation à travers de multiples cohortes indépendantes de CSTN a confirmé que les voies dérégulées observées dans la maladie résiduelle étaient déjà présentes dans les tumeurs naïves de chimiothérapie, et que les états cellulaires persistaient dans la maladie métastatique distante et étaient associés au pronostic et à la réponse au traitement. Des expériences fonctionnelles in vitro ont montré que l'inhibition de la lysine déméthylase KDM5B supprimait l'émergence de cellules persistantes tolérantes aux médicaments, indiquant qu'une modulation épigénétique pourrait aider à prévenir le développement de la résistance dans le CSTN.

Le cancer du sein triple négatif est un sous-type de cancer du sein représentant environ 15 à 20 % de tous les cas de cancer du sein, défini par l'absence d'expression des récepteurs des œstrogènes, des récepteurs de la progestérone et de HER2, et présentant le comportement le plus agressif et le plus mauvais pronostic.