Sac-TMT erreicht PFS-Endpunkt bei fortgeschrittenem TNBC – neue Biomarker-Forschung

Sacituzumab tirumotecan (sac-TMT) hat seinen primären Endpunkt des progressionsfreien Überlebens (PFS) als Erstlinienbehandlung für Patienten mit nicht resezierbarem, lokal rezidivierendem oder metastasiertem triple-negativem Mammakarzinom (TNBC) erreicht, so das Ergebnis einer präspezifizierten Interimsanalyse der Phase-3-Studie OptiTROP-Breast03. Ein unabhängiges Datenüberwachungskomitee gelangte zu dem Schluss, dass die Sac-TMT-Monotherapie im Vergleich zu einer vom Prüfarzt gewählten Chemotherapie eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung des PFS zeigte; die Daten zum Gesamtüberleben sind noch nicht ausgereift, wenngleich ein positiver Trend beobachtet wurde.

OptiTROP-Breast03 ist eine randomisierte, offene, multizentrische klinische Phase-3-Studie, die darauf ausgelegt ist, die Wirksamkeit und Sicherheit von Sac-TMT gegenüber einer vom Prüfarzt gewählten Chemotherapie bei Patienten mit nicht resezierbarem, rezidivierendem oder metastasiertem TNBC zu bewerten, die zuvor keine systemische Therapie für die fortgeschrittene Erkrankung erhalten haben. In die Studie wurden zwei Patientengruppen mit begrenzten bestehenden Behandlungsoptionen aufgenommen: Patienten mit PD-L1-negativer Expression und solche mit PD-L1-positiver Expression, die nach einer vorherigen Anti-PD-(L)1-Inhibitor-Therapie im frühen Krankheitsstadium ein Rezidiv erlitten hatten. Die beiden unabhängigen primären Endpunkte sind PFS und Gesamtüberleben. Das Sicherheitsprofil entsprach dem aus früheren Studien bekannten, ohne dass neue Signale identifiziert wurden. Dieses Ergebnis markiert die erste registrationsrelevante Phase-3-Studie von Sac-TMT, die ein positives Ergebnis in der Erstlinienbehandlung des TNBC zeigt. Basierend auf diesen Ergebnissen plant das Unternehmen, mit dem Center for Drug Evaluation der chinesischen National Medical Products Administration (NMPA) Gespräche über den regulatorischen Weg für Sac-TMT in dieser Indikation zu führen. Die globale Phase-3-Studie TroFuse-011, die Sac-TMT allein oder in Kombination mit Pembrolizumab als Erstlinienbehandlung für Patienten mit einem PD-L1-Combined-Positive-Score von unter 10 bewertet, läuft weiterhin.

Sac-TMT ist ein neuartiges humanes Anti-TROP2-Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, das mit einem bifunktionalen Linker entwickelt wurde, der den monoklonalen Anti-TROP2-Antikörper Sacituzumab irreversibel mit einem Belotecan-Derivat als Topoisomerase-I-Inhibitor-Payload verbindet. Das Konstrukt weist ein Wirkstoff-Antikörper-Verhältnis von 7,4 auf. Nach der Bindung an TROP2 auf der Oberfläche von Tumorzellen wird Sac-TMT endozytiert und setzt seinen Payload intrazellulär frei, was DNA-Schäden, Zellzyklusarrest und Apoptose induziert. Der membrangängige Payload KL610023 ermöglicht darüber hinaus einen Bystander-Effekt, der eine zytotoxische Aktivität in benachbarten Tumorzellen bewirkt.

In einer in npj Precision Oncology veröffentlichten Studie zeigte eine multizentrische Real-World-Kohortenstudie, dass TNBC-Patienten mit HER2-low-Expression schlechter auf eine Immuntherapie ansprachen als HER2-0-Patienten, wohingegen bei einer alleinigen Chemotherapie kein signifikanter Unterschied beobachtet wurde; diese Befunde wurden in unabhängigen prospektiven Kohorten (ISPY-2 und NeoTRIP) validiert. Einzelzell-Multiomik zeigte, dass HER2-low-Tumoren im Vergleich zu HER2-0-Tumoren eine reduzierte Expression von Haupthistokompatibilitätskomplex- und Immun-Checkpoint-Molekülen sowie eine verminderte T-Zell-Aktivität aufwiesen. Nach einer Immuntherapie zeigten HER2-low-Tumoren keine signifikante Herunterregulierung der gezielten Immun-Checkpoint-Moleküle und eine weniger ausgeprägte klonale T-Zell-Umgestaltung. Diese Befunde etablieren die HER2-low-Expression als negativen Prädiktor für das Ansprechen auf Immuntherapie, geprägt durch eine weniger immunogene Tumormikroumgebung.

Forscher am The University of Texas MD Anderson Cancer Center führten einen Biomarker namens TmS (Tumor-mRNA-Signatur) ein, der nicht nur das Verhältnis von Tumorzellen zu Stroma- und Immunzellen berücksichtigt, sondern auch für die krebsspezifische Aneuploidie korrigiert und damit die Genexpressionsniveaus genauer gegen chromosomale Variation normalisiert. In Tests an einer multiethnischen Kohorte von 575 TNBC-Patienten aus verschiedenen westlichen und asiatischen Populationen stratifizierte TmS die Patienten in unterschiedliche Prognosegruppen: Ein hoher TmS stand für eine bessere Prognose und ein günstigeres Ansprechen auf Chemotherapie, während ein niedriger TmS auf schlechtere klinische Ergebnisse hinwies. Diese Stratifizierung übertraf gängige prädiktive Methoden. Vergleichende Analysen zwischen westlichen und asiatischen Patientenkohorten zeigten Unterschiede in der Tumormikroumgebung auf, die die therapeutische Ansprechbarkeit beeinflussen könnten. Die Forscher hatten zuvor 43 bestehende Dekonvolutionsmethoden katalogisiert und bewertet und dabei Einschränkungen bei deren Fähigkeit festgestellt, Genexpressionsverschiebungen zu erfassen, die durch Mikroumgebungsfaktoren hervorgerufen werden.

Eine in PLoS One veröffentlichte Studie entwickelte Prognosevorhersagemodelle für TNBC mit einer Vorhersageleistung von über 0,94, während zuvor keine Studie ein Modell mit einer Vorhersageleistung von über 0,85 demonstriert hatte. Die Anwendung von neun ausgewählten Markern auf fünf unabhängige Datensätze zeigte deren Potenzial als TNBC-spezifische prognostische Marker. Die meisten dieser Gene, darunter GPR61, PZP, IGFL1 und AHCTF1, sind mit dem Gesamtüberleben von Patienten mit TNBC assoziiert.

In einer separaten, in Genome Medicine veröffentlichten Analyse erzeugten die Forscher einen hochauflösenden Einzelzell-Atlas unter Verwendung von 129.433 Zellen aus 14 patientenabgeleiteten Xenotransplantat-Modellen des TNBC mit Resterkrankung nach neoadjuvanter Chemotherapie. Unüberwachtes Clustering identifizierte vier transkriptionell unterschiedliche Krebszellzustände, die in den Modellen gemeinsam auftraten und mit Entwicklungs-, Hypoxie-, Interferon-Signal-, Chromosomeninstabilitäts- und DNA-Schadens-bezogenen Signalwegen angereichert waren. Zwei der identifizierten Zellzustände, die mit Hypoxie und Interferon-Signalübertragung in Verbindung stehen, teilten transkriptionelle Merkmale mit arzneimitteltoleranten Persister-Zellen. Die Hypoxie-assoziierten Populationen zeigten keine Assoziation mit dem Mutationsstatus, was darauf hindeutet, dass Resistenzmechanismen möglicherweise eher über epigenetische als über genetische Wege vermittelt werden. Die Validierung über mehrere unabhängige TNBC-Kohorten bestätigte, dass die bei Resterkrankung beobachteten dysregulierten Signalwege bereits in chemotherapienaiven Tumoren vorhanden waren, und dass die Zellzustände in der metastasierten Fernerkrankung persistierten und mit Prognose und Therapieansprechen assoziiert waren. Funktionelle In-vitro-Experimente zeigten, dass die Hemmung der Lysin-Demethylase KDM5B das Auftreten arzneimitteltoleranter Persister-Zellen unterdrückte, was darauf hindeutet, dass eine epigenetische Modulation dazu beitragen könnte, die Entwicklung von Resistenzen beim TNBC zu verhindern.

Das triple-negative Mammakarzinom ist ein Subtyp des Brustkrebses, der etwa 15–20 % aller Brustkrebsfälle ausmacht, definiert durch das Fehlen von Östrogenrezeptor, Progesteronrezeptor und HER2-Expression, und weist das aggressivste Verhalten und die schlechteste Prognose auf.