Sac-TMT, 진행성 삼중음성유방암에서 PFS 평가변수 충족... 신규 바이오마커 연구 발표

**Sacituzumab tirumotecan (sac-TMT)**는 절제 불가능한 국소 재발성 또는 전이성 삼중음성유방암(TNBC) 환자의 1차 치료제로서 무진행 생존기간(PFS) 1차 평가변수를 충족했다. 이는 3상 OptiTROP-Breast03 임상시험의 사전 지정 중간분석 결과다. 독립적 데이터 모니터링 위원회는 sac-TMT 단독요법이 연구자 선택 화학요법 대비 PFS에서 통계적으로 유의미하고 임상적으로 의미 있는 개선을 보였다고 결론 내렸다. 전체 생존기간 데이터는 아직 미성숙하지만 긍정적인 경향이 관찰되었다.

OptiTROP-Breast03은 진행성 질환에 대해 이전에 전신 요법을 받은 적이 없는 절제 불가능한 재발성 또는 전이성 TNBC 환자를 대상으로 sac-TMT와 연구자 선택 화학요법의 효능과 안전성을 평가하도록 설계된 무작위 배정, 공개 라벨, 다기관 3상 임상시험이다. 이 시험은 기존 치료 옵션이 제한적인 두 환자 집단, 즉 PD-L1 음성 발현 환자와 조기 단계에서 항 PD-(L)1 억제제 치료 후 재발한 PD-L1 양성 발현 환자를 등록했다. 두 개의 독립적인 1차 평가변수는 PFS와 전체 생존기간이다. 안전성 프로파일은 이전 연구에서 관찰된 것과 일치했으며 새로운 신호는 확인되지 않았다. 이번 결과는 sac-TMT의 첫 번째 등록용 3상 임상시험으로 1차 TNBC 치료에서 긍정적인 결과를 입증한 것이다. 이 결과에 따라 회사는 중국 국가약품감독관리국 약품평가센터와 이 적응증에서 sac-TMT의 규제 경로를 논의할 계획이다. PD-L1 복합양성점수(CPS) 10 미만 환자의 1차 치료제로 sac-TMT 단독 또는 pembrolizumab 병용요법을 평가하는 글로벌 3상 TroFuse-011 임상시험은 현재 진행 중이다.

Sac-TMT는 이작용성 링커를 통해 항 TROP2 단일클론항체 sacituzumab을 벨로테칸 유래 토포이소머라제 I 억제제 페이로드에 비가역적으로 연결한 새로운 항 TROP2 인간 항체-약물 접합체다. 이 구조는 약물-항체 비율 7.4를 지닌다. 종양 세포 표면의 TROP2에 결합하면 sac-TMT는 세포내이입되어 세포 내에서 페이로드를 방출하며 DNA 손상, 세포주기 정지, 세포사멸을 유도한다. 막 투과성 페이로드 KL610023은 또한 방관자 효과를 가능하게 하여 인접한 종양 세포에서 세포독성 활성을 나타낸다.

npj Precision Oncology에 게재된 연구에서 다기관 실제 임상 코호트 연구를 통해 HER2 저발현 TNBC 환자가 HER2-0 환자보다 면역요법에 대한 반응이 더 나쁜 반면, 화학요법 단독에서는 유의미한 차이가 관찰되지 않았다는 사실이 밝혀졌다. 이러한 발견은 독립적인 전향적 코호트(ISPY-2 및 NeoTRIP)에서 검증되었다. 단일세포 다중오믹스 분석에 따르면 HER2 저발현 종양은 HER2-0 종양에 비해 주조직적합성 복합체 및 면역관문 분자의 발현이 감소하고 T세포 활성이 저하된 것으로 나타났다. 면역요법 후 HER2 저발현 종양에서는 표적 면역관문 분자의 유의미한 하향 조절이 없었고 T세포 클론 재구성도 덜 두드러졌다. 이러한 발견은 HER2 저발현이 면역원성이 낮은 종양 미세환경에 의해 형성된 면역요법 반응의 음성 예측인자임을 확립했다.

텍사스대학교 MD 앤더슨 암센터 연구진은 TmS(종양 mRNA 시그니처)라는 바이오마커를 도입했다. TmS는 종양 세포와 기질 및 면역 세포의 비율을 고려할 뿐만 아니라 암 특이적 이수성을 보정하여 염색체 변이에 대해 유전자 발현 수준을 더 정확하게 정규화한다. 서양과 아시아 인구를 포괄하는 다양한 민족 집단의 TNBC 환자 575명을 대상으로 테스트한 결과, TmS는 환자를 서로 다른 예후 그룹으로 층화했다. 높은 TmS는 더 나은 예후와 화학요법에 대한 더 유리한 반응을 나타냈고, 낮은 TmS는 더 나쁜 임상 결과를 의미했다. 이러한 층화는 기존의 예측 방법론을 능가했다. 서양과 아시아 환자 집단 간 비교 분석 결과 치료 반응에 영향을 미칠 수 있는 종양 미세환경의 차이가 드러났다. 연구진은 이전에 43가지 기존 디콘볼루션 방법을 목록화하고 평가했으며, 미세환경 요인에 의해 유발되는 유전자 발현 변화를 포착하는 능력에 한계가 있음을 지적했다.

PLoS One에 게재된 연구는 0.94를 초과하는 예측 성능을 가진 TNBC 예후 예측 모델을 개발했다. 반면 이전 연구에서는 예측 성능이 0.85를 초과하는 모델을 입증한 사례가 없었다. 선별된 9개 마커를 5개의 독립적인 데이터 세트에 적용한 결과 TNBC 특이적 예후 마커로서의 잠재력이 입증되었다. GPR61, PZP, IGFL1, AHCTF1을 포함한 대부분의 유전자는 TNBC 환자의 전체 생존기간과 연관되어 있다.

Genome Medicine에 게재된 별도 분석에서 연구진은 신보조 화학요법 후 잔존 질환이 있는 TNBC 환자 유래 이종이식 모델 14개에서 129,433개 세포를 사용하여 고해상도 단일세포 아틀라스를 생성했다. 비지도 군집화를 통해 모델 전반에 걸쳐 공유되는 4개의 전사적으로 구별되는 암세포 상태를 확인했으며, 이들은 발생, 저산소, 인터페론 신호전달, 염색체 불안정성, DNA 손상 관련 경로에 풍부하게 존재했다. 확인된 두 세포 상태는 저산소 및 인터페론 신호전달과 관련이 있으며 약물 내성 잔존 세포와 연관된 전사 특징을 공유했다. 저산소 관련 집단은 돌연변이 상태와 연관성이 없었으며, 이는 내성 메커니즘이 유전적 경로보다는 후성유전적 경로를 통해 유도될 수 있음을 시사한다. 여러 독립적인 TNBC 코호트를 통한 검증에서 잔존 질환에서 관찰된 조절 장애 경로가 화학요법 경험이 없는 종양에 이미 존재하고, 세포 상태가 원격 전이성 질환에서도 지속되며 예후 및 치료 반응과 관련이 있음을 확인했다. 기능적 시험관 내 실험에서 리신 탈메틸화효소 KDM5B 억제가 약물 내성 잔존 세포의 출현을 억제하는 것으로 나타나, 후성유전적 조절이 TNBC의 내성 발생을 예방하는 데 도움이 될 수 있음을 시사한다.

삼중음성유방암은 에스트로겐 수용체, 프로게스테론 수용체, HER2 발현이 모두 없음을 특징으로 하는 유방암 아형으로 전체 유방암의 약 15~20%를 차지하며, 가장 공격적인 임상 경과와 최악의 예후를 보인다.