Sac-TMT alcanza el criterio de valoración de SLP en el TNBC avanzado en medio de nuevas investigaciones sobre biomarcadores

Sacituzumab tirumotecan (sac-TMT) alcanzó su criterio de valoración principal de supervivencia libre de progresión (SLP) como tratamiento de primera línea para pacientes con cáncer de mama triple negativo (TNBC) localmente recurrente irresecable o metastásico, según un análisis provisional preespecificado del ensayo de fase 3 OptiTROP-Breast03. Un comité independiente de monitoreo de datos concluyó que la monoterapia con sac-TMT demostró una mejora estadísticamente significativa y clínicamente relevante en la SLP en comparación con la quimioterapia elegida por el investigador; los datos de supervivencia general siguen inmaduros, aunque se observó una tendencia positiva.

OptiTROP-Breast03 es un estudio clínico de fase 3, aleatorizado, abierto y multicéntrico, diseñado para evaluar la eficacia y seguridad de sac-TMT frente a la quimioterapia elegida por el investigador en pacientes con TNBC recurrente o metastásico irresecable que no habían recibido tratamiento sistémico previo para la enfermedad avanzada. El ensayo incluyó a dos poblaciones de pacientes con opciones terapéuticas limitadas: aquellos con expresión negativa de PD-L1 y aquellos con expresión positiva de PD-L1 que habían recaído después de terapia previa con inhibidores de anti-PD-(L)1 en el contexto de enfermedad en estadio temprano. Los dos criterios de valoración principales independientes son la SLP y la supervivencia general. El perfil de seguridad fue consistente con el observado en estudios anteriores, sin que se identificaran nuevas señales. Este resultado marca el primer estudio de fase 3 registracional de sac-TMT que demuestra un resultado positivo en el contexto de primera línea para TNBC. Con base en estos resultados, la compañía planea colaborar con el Centro de Evaluación de Medicamentos de la Administración Nacional de Productos Médicos de China para discutir la vía regulatoria de sac-TMT en esta indicación. El ensayo global de fase 3 TroFuse-011, que evalúa sac-TMT solo o en combinación con pembrolizumab como tratamiento de primera línea para pacientes con puntuación combinada positiva de PD-L1 inferior a 10, sigue en curso.

Sac-TMT es un nuevo conjugado anticuerpo-fármaco humano anti-TROP2 desarrollado con un enlazador bifuncional que conecta de forma irreversible el anticuerpo monoclonal anti-TROP2 sacituzumab con una carga útil de inhibidor de la topoisomerasa I derivado de belotecán. El constructo presenta una relación fármaco-anticuerpo de 7,4. Al unirse a TROP2 en la superficie de las células tumorales, sac-TMT se internaliza por endocitosis y libera su carga útil intracelularmente, lo que induce daño en el ADN, detención del ciclo celular y apoptosis. La carga útil permeable a membrana KL610023 también permite un efecto espectador, lo que facilita la actividad citotóxica en células tumorales adyacentes.

En un estudio publicado en npj Precision Oncology, un estudio de cohorte multicéntrico del mundo real reveló que los pacientes con TNBC HER2-bajo tenían peores respuestas a la inmunoterapia que los pacientes HER2-0, mientras que no se observó una diferencia significativa con la quimioterapia sola; estos hallazgos se validaron en cohortes prospectivas independientes (ISPY-2 y NeoTRIP). La multiómicas de célula única demostró que los tumores HER2-bajo exhibían una expresión reducida de moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad y de puntos de control inmunitario, junto con una menor actividad de las células T, en comparación con los tumores HER2-0. Tras la inmunoterapia, los tumores HER2-bajo no mostraron una regulación negativa significativa de las moléculas de puntos de control inmunitario diana y presentaron una remodelación clonal de células T menos pronunciada. Estos hallazgos establecen la expresión HER2-bajo como un predictor negativo de la respuesta a la inmunoterapia, determinada por un microambiente tumoral menos inmunogénico.

Investigadores del Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas presentaron un biomarcador denominado TmS (firma de ARNm tumoral), que no solo tiene en cuenta la proporción de células tumorales frente a células estromales e inmunitarias, sino que también se ajusta a la aneuploidía específica del cáncer, normalizando así los niveles de expresión génica de manera más precisa frente a la variación cromosómica. Probado en una cohorte multiétnica de 575 pacientes con TNBC que abarcaba diversas poblaciones occidentales y asiáticas, TmS estratificó a los pacientes en grupos pronósticos distintos: un TmS alto representaba un mejor pronóstico y una respuesta más favorable a la quimioterapia, mientras que un TmS bajo indicaba peores resultados clínicos. Esta estratificación superó a las metodologías predictivas predominantes. Los análisis comparativos entre cohortes de pacientes occidentales y asiáticos revelaron variaciones en el microambiente tumoral que podrían influir en la capacidad de respuesta terapéutica. Los investigadores catalogaron y evaluaron previamente 43 métodos de desconvolución existentes, señalando limitaciones en su capacidad para capturar los cambios en la expresión génica impulsados por factores del microambiente.

Un estudio publicado en PLoS One desarrolló modelos predictivos de pronóstico para el TNBC con un rendimiento predictivo superior a 0,94, mientras que ningún estudio anterior había demostrado un modelo con un rendimiento predictivo superior a 0,85. La aplicación de nueve marcadores seleccionados a cinco conjuntos de datos independientes demostró su potencial como marcadores pronósticos específicos del TNBC. La mayoría de estos genes, incluidos GPR61, PZP, IGFL1 y AHCTF1, están asociados con la supervivencia general en pacientes con TNBC.

En un análisis independiente publicado en Genome Medicine, los investigadores generaron un atlas de célula única de alta resolución utilizando 129.433 células de 14 modelos de xenoinjertos derivados de pacientes con TNBC que presentaban enfermedad residual tras quimioterapia neoadyuvante. La agrupación no supervisada identificó cuatro estados celulares cancerosos transcripcionalmente distintos compartidos entre los modelos, enriquecidos en vías relacionadas con el desarrollo, la hipoxia, la señalización por interferón, la inestabilidad cromosómica y el daño al ADN. Dos de los estados celulares identificados, vinculados a la hipoxia y la señalización por interferón, compartían características transcripcionales asociadas con células persistentes tolerantes a fármacos. Las poblaciones relacionadas con la hipoxia no mostraron asociación con el estado mutacional, lo que sugiere que los mecanismos de resistencia pueden estar impulsados por vías epigenéticas más que genéticas. La validación en múltiples cohortes independientes de TNBC confirmó que las vías desreguladas observadas en la enfermedad residual ya estaban presentes en tumores sin tratamiento previo de quimioterapia, y que los estados celulares persistían en la enfermedad metastásica a distancia y se asociaban con el pronóstico y la respuesta al tratamiento. Experimentos funcionales in vitro mostraron que la inhibición de la lisina demetilasa KDM5B suprimió la aparición de células persistentes tolerantes a fármacos, lo que indica que la modulación epigenética podría ayudar a prevenir el desarrollo de resistencia en el TNBC.

El cáncer de mama triple negativo es un subtipo de cáncer de mama que constituye aproximadamente el 15–20% de todos los casos de cáncer de mama, definido por la ausencia de expresión del receptor de estrógeno, receptor de progesterona y HER2, y que presenta el comportamiento más agresivo y el peor pronóstico.