《Nature Chemical Biology》研究推动分子胶系统性发现

分子胶的发现因两项发表于 Nature Chemical Biology 的研究而取得进展，这两项研究描述了诱导靶向蛋白降解的新方法。其中一项研究报告了 ZZ1 的化学中心式发现，该分子是一种 BET 蛋白家族降解剂，也是带负电荷分子胶的前药；另一项研究则描述了通过高通量配体多样化来发现化学近邻诱导剂，并鉴定出一种可在白血病细胞中选择性触发 ENL 降解的化合物。

能够诱导蛋白质相互作用的小分子，作为新药、分子通路探针和农业工具，具有巨大潜力。分子胶降解剂可促进泛素化酶与新底物之间的结合，最终导致靶向蛋白降解；这类分子具有类药性质，能够以催化方式在低化合物浓度下诱导靶向蛋白降解，不要求对被招募的两种蛋白都预先存在配体，并且还能招募缺乏药物结合口袋的相互作用伙伴。

关于带电分子胶发现的研究指出，针对预定义靶点的分子胶降解剂发现，是当代药物研发中的一项重大挑战。研究报告称，ZZ1 被激活后会暴露出一种亚磺酸，可通过 YPEL5 亚基中的碱性口袋与模块化的 CTLH ubiquitin ligase complex 结合；研究还表示，这些发现显示出此前未被认识到的 YPEL5 招募 CTLH 底物的能力，并使针对极为常见的酸性和碱性降解决定子（degron）的分子胶降解剂发现成为可能。

该研究还指出，要进入依赖静电驱动底物结合的 E3 连接酶系统，需要携带互补电荷的分子胶降解剂。研究补充说，这类分子此前并未在分子胶降解剂发现项目中出现，主要原因在于开发具有细胞通透性的带电小分子存在困难。

第二项研究采取了一种系统性方法来发现新的分子胶：从一种已能结合靶蛋白的小分子出发，通过系统性连接不同的分子构件，生成数千种化学变体。研究人员随后直接在活细胞中对这些化合物进行筛选，无需预先纯化，并采用一种灵敏检测方法来报告靶蛋白是否正在被降解。

这项工作聚焦于 ENL——一种在某些类型急性白血病中发挥核心作用的蛋白。在测试的数千种化合物中，研究团队鉴定出一种能够在白血病细胞中高效且选择性地触发 ENL 降解的分子；进一步分析显示，该化合物主要影响 ENL 及由该蛋白控制的下游基因程序，从而显著抑制 ENL 依赖性白血病细胞的生长。

研究称，该化合物通过一种具有分子胶特征的协同机制发挥作用：它首先结合 ENL，随后形成一个新的相互作用表面，招募细胞内一种泛素连接酶，对 ENL 进行标记并促使其降解。研究人员表示，除 ENL 这一具体案例外，该研究还展示了一种具有广泛适用性的发现策略：将高通量化学与细胞功能筛选相结合，说明如何把分子胶的鉴定从一个依赖偶然性的过程转变为系统化工作流程。