Des études de Nature Chemical Biology font progresser la découverte systématique des colles moléculaires
Deux études publiées dans Nature Chemical Biology décrivent de nouvelles voies pour découvrir des colles moléculaires capables d’induire une dégradation ciblée des protéines. L’une met en évidence ZZ1 et le recrutement de CTLH lié à YPEL5, tandis que l’autre identifie, dans des cellules leucémiques, un dégradeur d’ENL grâce à un criblage systématique en cellules vivantes.
La découverte des colles moléculaires a progressé grâce à deux études publiées dans Nature Chemical Biology, qui décrivent de nouvelles façons d’induire une dégradation ciblée des protéines. L’une des études a rapporté la découverte, centrée sur la chimie, de ZZ1, un dégradeur de protéines de la famille BET et une prodrogue d’une colle chargée négativement, tandis qu’une autre a décrit une diversification à haut débit de ligands pour découvrir des inducteurs chimiques de proximité et a identifié un composé qui déclenche sélectivement la dégradation de ENL dans des cellules leucémiques.
Les petites molécules qui induisent des interactions entre protéines présentent un potentiel considérable comme nouveaux médicaments, sondes des voies moléculaires et outils pour l’agriculture. Les dégradeurs de type colle moléculaire favorisent la liaison entre des enzymes d’ubiquitylation et des néosubstrats, ce qui aboutit finalement à une dégradation ciblée des protéines. Ils possèdent des propriétés de type médicamenteux, induisent une dégradation ciblée des protéines à de faibles concentrations de composé en agissant de manière catalytique, ne nécessitent pas de ligands préexistants pour les deux protéines recrutées et peuvent recruter des partenaires dépourvus de poches de liaison au médicament.
L’étude sur la découverte de colles moléculaires chargées indique que l’identification de dégradeurs de type colle moléculaire pour des cibles prédéfinies constitue un défi majeur de la découverte contemporaine de médicaments. Elle rapporte que l’activation de ZZ1 dévoile un acide sulfinique qui se lie au complexe ligase ubiquitine CTLH par l’intermédiaire d’une poche basique dans sa sous-unité YPEL5, et précise que ces résultats démontrent une capacité jusqu’alors non reconnue de YPEL5 à recruter des substrats de CTLH et à permettre la découverte de dégradeurs de type colle moléculaire pour des degrons acides et basiques extrêmement fréquents.
Cette étude indique également que des dégradeurs de type colle moléculaire portant des charges complémentaires sont nécessaires pour accéder aux systèmes de ligase E3 dépendants d’une liaison au substrat pilotée par des interactions électrostatiques. Elle ajoute que de telles molécules ne sont pas apparues dans les campagnes précédentes de découverte de dégradeurs de type colle moléculaire, en grande partie en raison des difficultés liées au développement de petites molécules chargées perméables aux cellules.
La seconde étude a adopté une approche systématique pour découvrir de nouvelles colles moléculaires en partant d’une petite molécule se liant déjà à une protéine cible et en générant des milliers de variants chimiques par l’ajout systématique de différents éléments de construction moléculaire. Les composés ont été criblés directement dans des cellules vivantes, sans purification préalable, à l’aide d’un essai sensible indiquant si la protéine cible est en cours de dégradation.
Ces travaux se sont concentrés sur ENL, une protéine qui joue un rôle central dans certaines formes de leucémie aiguë. Parmi plusieurs milliers de composés testés, l’équipe a identifié une molécule qui déclenche efficacement et sélectivement la dégradation de ENL dans des cellules leucémiques ; des analyses complémentaires ont montré que le composé affecte principalement ENL et les programmes géniques en aval contrôlés par cette protéine, entraînant une forte réduction de la croissance des cellules leucémiques dépendantes de ENL.
L’étude indique que le composé agit selon un mécanisme coopératif caractéristique des colles moléculaires : il se lie d’abord à ENL, puis crée une nouvelle surface d’interaction qui recrute une ubiquitine ligase cellulaire, laquelle marque ENL pour sa dégradation. Au-delà de l’exemple spécifique d’ENL, les chercheurs indiquent que l’étude démontre une stratégie de découverte largement applicable, en combinant une chimie à haut débit avec un criblage fonctionnel dans les cellules et en montrant comment l’identification de colles moléculaires peut être transformée d’un processus fortuit en un flux de travail systématique.