系统化方法实现分子胶蛋白降解剂的大规模发现
研究人员开发出一种高通量、系统化的方法，可在活细胞中直接筛选并发现能够触发致病蛋白降解的分子胶。该方法在白血病相关靶点 **ENL** 上验证有效，有望将分子胶药物发现从偶然发现转变为可规模化的工作流程。
CeMM、AITHYRA 和 Scripps Research Institute 的研究人员开发出一种可大规模发现蛋白降解化合物的系统化方法，为治疗某些侵袭性白血病等疾病提供了一条强有力的新途径。该方法于 2026 年 2 月 16 日发表在《Nature Chemical Biology》上，使分子胶的鉴定从偶然发现转变为系统化工作流程。
许多疾病由难以或无法用传统药物抑制的蛋白驱动。与其阻断其活性，一种新兴治疗策略旨在利用细胞自身的降解机制，将这些蛋白从细胞中彻底清除。细胞通过一套严格调控的“废物处理”系统持续监测并回收其蛋白。不再需要的蛋白会被打上标记，并由专门的细胞机器分解。
这一策略依赖所谓的分子胶：能够诱导通常不会彼此结合的蛋白之间发生相互作用的小分子。如果能让致病蛋白与细胞降解酶接触，细胞便会选择性地将其清除。然而，迄今为止，大多数分子胶都是偶然发现的，这限制了其更广泛的治疗应用。
Georg Winter（AITHYRA Research Institute for Biomedical Artificial Intelligence 科学主任，同时为奥地利维也纳 CeMM Research Center for Molecular Medicine 的兼任首席研究员）和 Michael Erb（美国加利福尼亚州拉霍亚 Scripps Research Institute 副教授）团队开发的新方法解决了这一局限。研究人员以一种已能与靶蛋白结合的小分子为起点，通过系统性地连接不同的分子构件，生成数千种化学变体。每一种变体都会细微重塑蛋白表面，从而可能促成新的蛋白–蛋白相互作用。
关键在于，这些化合物无需事先纯化即可直接在活细胞中进行筛选，研究人员使用一种灵敏的检测方法来报告靶蛋白是否正在被降解。这使他们能够从广阔的化学空间中快速识别出活性化合物。该方法将高通量化学与细胞内功能测试相结合，使研究者能够以前所未有的规模探索化学多样性，同时立刻看到哪些化合物产生了期望的生物学效应。
作为概念验证，研究人员将重点放在 ENL 上——这是一种在某些类型的急性白血病中起核心作用的蛋白。在测试的数千种化合物中，团队鉴定出一种分子，可在白血病细胞中高效且选择性地触发 ENL 的降解。
进一步分析显示，该化合物主要影响 ENL 以及由该蛋白调控的下游基因程序，从而显著降低对 ENL 依赖的白血病细胞生长。研究还揭示，该化合物通过分子胶典型的协同机制发挥作用。它并非对所有相互作用伙伴都具有强结合力，而是先与 ENL 结合，然后形成新的相互作用表面，招募细胞内的泛素连接酶（ubiquitin ligase），对 ENL 进行标记以促使其降解。
这种协同作用模式正是分子胶既强大又具有选择性的原因。该化合物只有在合适的分子环境中才会变得活跃，有助于限制不良效应。
除 ENL 这一具体例子之外，该研究还展示了一种具有广泛适用性的发现策略。通过将高通量化学与细胞内功能筛选相结合，研究人员说明了如何把分子胶的鉴定从偶然发现转变为系统化工作流程。其目标是以更理性、可扩展的方式发现“近邻诱导”药物，从而为以往被认为“不可成药”的蛋白开启全新的治疗机会。