Nature Chemical Biology 연구, 분자 접착제의 체계적 발견 진전시켜
두 편의 Nature Chemical Biology 연구가 분자 접착제 발견의 새로운 경로를 제시했다. 한 연구는 ZZ1과 YPEL5 연계 CTLH 모집 기전을 규명했고, 다른 연구는 살아 있는 세포 스크리닝을 통해 백혈병 세포에서 ENL 분해를 유도하는 화합물을 찾아냈다.
분자 접착제 발견이 표적 단백질 분해를 유도하는 새로운 방법을 제시한 두 편의 Nature Chemical Biology 연구를 통해 진전됐다. 한 연구는 ZZ1의 케모센트릭 발견과, 음전하를 띠는 접착제의 프로드러그이자 BET 계열 단백질 분해제로서의 특성을 보고했으며, 다른 연구는 근접성 유도 화합물을 찾기 위한 고처리량 리간드 다양화 전략을 설명하고 백혈병 세포에서 ENL의 분해를 선택적으로 유도하는 화합물을 확인했다.
단백질 간 상호작용을 유도하는 저분자 화합물은 새로운 치료제, 분자 경로 연구용 프로브, 농업용 도구로서 막대한 잠재력을 지닌다. 분자 접착제 분해제는 유비퀴틴화 효소와 네오서브스트레이트 사이의 결합을 촉진해 궁극적으로 표적 단백질 분해를 일으킨다. 또한 약물과 유사한 특성을 지니고, 촉매적으로 작용해 낮은 화합물 농도에서도 표적 단백질 분해를 유도하며, 모집되는 두 단백질 모두에 대해 기존 리간드가 필요하지 않고, 약물 결합 포켓이 없는 파트너도 모집할 수 있다.
전하를 띤 분자 접착제 발견에 관한 연구는 사전에 정의된 표적에 대한 분자 접착제 분해제 발굴이 현대 신약 개발의 주요 과제라고 밝혔다. 이 연구는 ZZ1의 활성화가 설핀산을 드러내며, 이것이 CTLH ubiquitin ligase complex의 YPEL5 소단위에 있는 염기성 포켓을 통해 복합체에 결합한다고 보고했다. 또 이러한 발견은 YPEL5가 CTLH 기질을 모집하는, 이전에는 인식되지 않았던 능력을 입증하며, 극히 흔한 산성 및 염기성 데그론에 대한 분자 접착제 분해제 발견을 가능하게 한다고 밝혔다.
이 연구는 또한 상보적인 전하를 지닌 분자 접착제 분해제가 정전기적으로 구동되는 기질 결합에 의존하는 E3 리가아제 시스템에 접근하는 데 필요하다고 설명했다. 아울러 이러한 분자는 세포 투과성을 지닌 전하성 저분자 개발의 어려움 때문에 기존 분자 접착제 분해제 발굴 캠페인에서는 나타나지 않았다고 덧붙였다.
두 번째 연구는 이미 표적 단백질에 결합하는 저분자 하나에서 출발해, 서로 다른 분자 빌딩 블록을 체계적으로 부착함으로써 수천 개의 화학 변이체를 생성하는 방식으로 새로운 분자 접착제 발견에 체계적으로 접근했다. 이 화합물들은 표적 단백질이 분해되고 있는지를 보여주는 민감한 분석법을 사용해, 사전 정제 없이 살아 있는 세포에서 직접 스크리닝됐다.
이 연구는 특정 형태의 급성 백혈병에서 중심적 역할을 하는 단백질인 ENL에 초점을 맞췄다. 연구진은 시험한 수천 개의 화합물 가운데 백혈병 세포에서 ENL의 분해를 효율적이고 선택적으로 유도하는 분자를 확인했으며, 추가 분석에서는 이 화합물이 주로 ENL과 이 단백질이 조절하는 하위 유전자 프로그램에 영향을 미쳐 ENL 의존성 백혈병 세포의 성장을 강하게 억제하는 것으로 나타났다.
연구진은 이 화합물이 분자 접착제의 특징적인 협동적 기전을 통해 작용한다고 밝혔다. 즉 먼저 ENL에 결합한 뒤, 세포성 유비퀴틴 리가아제를 모집하는 새로운 상호작용 표면을 만들어 ENL이 분해되도록 표지한다는 것이다. 연구진은 ENL이라는 구체적 사례를 넘어, 이 연구가 고처리량 화학과 세포 기반 기능 스크리닝을 결합함으로써 폭넓게 적용 가능한 발견 전략을 제시하며, 분자 접착제의 확인 과정을 우연에 의존한 과정에서 체계적 워크플로로 전환할 수 있음을 보여준다고 말했다.