Nature Chemical Biologyの2研究、分子糊の系統的発見を前進させる

分子糊の発見は、標的タンパク質分解を誘導する新たな方法を示した2本のNature Chemical Biology論文によって前進した。1本の研究では、BETファミリータンパク質分解薬であり、負に帯電した分子糊のプロドラッグでもあるZZ1のケモセントリックな発見が報告され、もう1本では、近接性を誘導する化学物質の発見に向けた高スループットなリガンド多様化が記載され、白血病細胞でENLの分解を選択的に引き起こす化合物が同定された。

タンパク質間相互作用を誘導する低分子は、新薬、分子経路を調べるプローブ、農業用ツールとして大きな可能性を持つ。分子糊分解薬は、ユビキチン化酵素と新規基質（neosubstrate）との結合を促進し、最終的に標的タンパク質分解をもたらす。また、薬剤様の性質を備え、触媒的に作用することで低濃度でも標的タンパク質分解を誘導し、動員される両方のタンパク質に既存のリガンドを必要とせず、薬物結合ポケットのない相手も動員できる。

帯電した分子糊の発見に関する研究では、あらかじめ定めた標的に対する分子糊分解薬の発見は、現代の創薬における大きな課題だとした。その研究は、ZZ1の活性化によってスルフィン酸が露出し、それがYPEL5サブユニットの塩基性ポケットを介してモジュール型のCTLH ubiquitin ligase complexに結合することを報告した。また、この知見は、YPEL5がCTLH基質をリクルートするこれまで認識されていなかった能力を示すものであり、極めて一般的な酸性および塩基性デグロンに対する分子糊分解薬の発見を可能にすると述べた。

その研究はさらに、電荷の相補性を持つ分子糊分解薬が、静電的に駆動される基質結合に依存するE3リガーゼ系にアクセスするために必要だとした。加えて、このような分子は、細胞透過性を持つ帯電低分子の開発が難しいことを主な理由として、これまでの分子糊分解薬探索キャンペーンからは生まれてこなかったと述べた。

2本目の研究は、すでに標的タンパク質に結合する低分子から出発し、異なる分子ビルディングブロックを系統的に付加して数千種類の化学バリアントを作製することで、新規分子糊の発見に系統的に取り組んだ。化合物は、標的タンパク質が分解されているかどうかを示す高感度アッセイを用い、事前の精製を行わずに生細胞内で直接スクリーニングされた。

この研究は、特定の急性白血病で中心的役割を果たすタンパク質ENLに焦点を当てた。数千種の被験化合物の中から、研究チームは白血病細胞においてENLの分解を高効率かつ選択的に引き起こす分子を同定した。さらに解析の結果、その化合物は主としてENLと、このタンパク質に制御される下流の遺伝子プログラムに作用し、ENL依存性の白血病細胞の増殖を強力に抑制することが示された。

この研究によれば、その化合物は分子糊に特徴的な協調的機構を介して作用する。すなわち、まずENLに結合し、その後、細胞内ユビキチンリガーゼを呼び込む新たな相互作用面を形成し、その結果ENLに分解の目印が付与される。研究者らは、ENLという個別例にとどまらず、本研究は高スループット化学と細胞内機能スクリーニングを組み合わせることで広く適用可能な発見戦略を示しており、分子糊の同定を偶然に頼るプロセスから系統的なワークフローへと変革できることを明らかにしたと述べた。