Estudios de Nature Chemical Biology impulsan el descubrimiento sistemático de glamentos moleculares
Dos estudios de Nature Chemical Biology describieron nuevas vías para descubrir glamentos moleculares. Uno identificó el reclutamiento de CTLH vinculado a ZZ1 y YPEL5, mientras que otro encontró un degradador de ENL en células de leucemia.
Title: Estudios de Nature Chemical Biology impulsan el descubrimiento sistemático de glamentos moleculares
Label: Avances en el descubrimiento de glamentos moleculares
Summary: Dos estudios de Nature Chemical Biology describieron nuevas vías para descubrir glamentos moleculares. Uno identificó el reclutamiento de CTLH vinculado a ZZ1 y YPEL5, mientras que otro encontró un degradador de ENL en células de leucemia.
Highlights:
- Un estudio de Nature Chemical Biology informó el descubrimiento quimiocéntrico de ZZ1, un degradador de proteínas de la familia BET y profármaco de un glamento con carga negativa.
- La activación de ZZ1 desenmascara un ácido sulfínico que se une al complejo ligasa de ubiquitina CTLH a través de un bolsillo básico en su subunidad YPEL5.
- Un segundo estudio generó miles de variantes químicas y las evaluó directamente en células vivas para detectar degradación de la proteína diana.
- A partir de varios miles de compuestos, los investigadores identificaron una molécula que desencadena de forma eficiente y selectiva la degradación de ENL en células de leucemia.
Content: El descubrimiento de glamentos moleculares avanzó en dos estudios de Nature Chemical Biology que describieron nuevas formas de inducir la degradación dirigida de proteínas. Un estudio informó el descubrimiento quimiocéntrico de ZZ1, un degradador de proteínas de la familia BET y un profármaco de un glamento con carga negativa, mientras que otro describió una diversificación de ligandos de alto rendimiento para descubrir inductores químicos de proximidad e identificó un compuesto que desencadena selectivamente la degradación de ENL en células de leucemia.
Las moléculas pequeñas que inducen interacciones entre proteínas tienen un enorme potencial como nuevos medicamentos, sondas para vías moleculares y herramientas para la agricultura. Los degradadores tipo glamento molecular promueven la unión entre enzimas ubiquitinantes y neosustratos, lo que finalmente da lugar a la degradación dirigida de proteínas, y presentan propiedades similares a las de los fármacos, inducen la degradación dirigida de proteínas a bajas concentraciones del compuesto al actuar catalíticamente, no requieren ligandos preexistentes para ambas proteínas reclutadas y pueden reclutar parejas sin bolsillos de unión al fármaco.
El estudio sobre el descubrimiento de glamentos moleculares cargados señaló que el descubrimiento de degradadores tipo glamento molecular para dianas predefinidas es un gran desafío en el desarrollo contemporáneo de fármacos. Informó que la activación de ZZ1 desenmascara un ácido sulfínico que se une al complejo ligasa de ubiquitina CTLH a través de un bolsillo básico en su subunidad YPEL5, y afirmó que los hallazgos demuestran una capacidad de YPEL5 no reconocida previamente para reclutar sustratos de CTLH y permitir el descubrimiento de degradadores tipo glamento molecular para degrones ácidos y básicos extremadamente comunes.
Ese estudio también indicó que se necesitan degradadores tipo glamento molecular con cargas complementarias para acceder a sistemas de ligasa E3 dependientes de la unión de sustratos impulsada electrostáticamente. Añadió que tales moléculas no han surgido en campañas previas de descubrimiento de degradadores tipo glamento molecular, en gran medida debido a las dificultades para desarrollar moléculas pequeñas cargadas y permeables a las células.
El segundo estudio adoptó un enfoque sistemático para el descubrimiento de nuevos glamentos moleculares al partir de una molécula pequeña que ya se une a una proteína diana y generar miles de variantes químicas mediante la unión sistemática de distintos bloques de construcción molecular. Los compuestos se evaluaron directamente en células vivas, sin purificación previa, utilizando un ensayo sensible que informa si la proteína diana está siendo degradada.
Ese trabajo se centró en ENL, una proteína que desempeña un papel central en ciertas formas de leucemia aguda. Entre varios miles de compuestos analizados, el equipo identificó una molécula que desencadena de forma eficiente y selectiva la degradación de ENL en células de leucemia; análisis posteriores mostraron que el compuesto afecta principalmente a ENL y a los programas génicos posteriores controlados por esta proteína, lo que conduce a una fuerte reducción del crecimiento de las células leucémicas dependientes de ENL.
El estudio señaló que el compuesto actúa mediante un mecanismo cooperativo característico de los glamentos moleculares: primero se une a ENL y después crea una nueva superficie de interacción que recluta una ligasa de ubiquitina celular, la cual marca a ENL para su degradación. Más allá del ejemplo específico de ENL, los investigadores afirmaron que el estudio demuestra una estrategia de descubrimiento de amplia aplicabilidad al combinar química de alto rendimiento con cribado funcional en células y mostrar cómo la identificación de glamentos moleculares puede transformarse de un proceso fortuito en un flujo de trabajo sistemático.