Nature Chemical Biology-Studien treiben die systematische Entdeckung molekularer Klebstoffe voran

Molekulare Klebstoffe sind in zwei Studien in Nature Chemical Biology einen Schritt weitergekommen, die neue Wege zur Induktion eines gezielten Proteinabbaus beschrieben. Eine Studie berichtete über die chemiezentrierte Entdeckung von ZZ1, einem BET-Familien-Proteinabbauer und einer Prodrug eines negativ geladenen Klebstoffs, während eine andere die Hochdurchsatz-Ligandendiversifizierung zur Entdeckung chemischer Induktoren räumlicher Nähe beschrieb und eine Verbindung identifizierte, die den Abbau von ENL in Leukämiezellen selektiv auslöst.

Kleine Moleküle, die Protein-Protein-Interaktionen induzieren, besitzen ein enormes Potenzial als neue Arzneimittel, Sonden für molekulare Signalwege und Werkzeuge für die Landwirtschaft. Molecular-glue-Degrader fördern die Bindung zwischen ubiquitinierenden Enzymen und Neosubstraten, was letztlich zu gezieltem Proteinabbau führt. Sie besitzen arzneistoffähnliche Eigenschaften, induzieren gezielten Proteinabbau bei niedrigen Substanzkonzentrationen durch einen katalytischen Wirkmechanismus, erfordern keine bereits vorhandenen Liganden für beide rekrutierten Proteine und können Partner ohne Wirkstoff-Bindungstaschen rekrutieren.

Die Studie zur Entdeckung geladener molekularer Klebstoffe erklärte, dass die Entdeckung von Molecular-glue-Degradern für vordefinierte Zielstrukturen eine große Herausforderung der modernen Arzneimittelforschung darstellt. Sie berichtete, dass die Aktivierung von ZZ1 eine Sulfinsäure freilegt, die über eine basische Tasche in der YPEL5-Untereinheit an den modularen CTLH-Ubiquitin-Ligase-Komplex bindet, und erklärte, die Befunde zeigten eine zuvor nicht erkannte Fähigkeit von YPEL5, CTLH-Substrate zu rekrutieren und die Entdeckung von Molecular-glue-Degradern für außerordentlich häufige saure und basische Degrons zu ermöglichen.

Die Studie erklärte zudem, dass Molecular-glue-Degrader mit komplementären Ladungen benötigt werden, um Zugang zu E3-Ligase-Systemen zu erhalten, die von elektrostatisch getriebener Substratbindung abhängen. Sie fügte hinzu, dass solche Moleküle aus früheren Entdeckungskampagnen für Molecular-glue-Degrader nicht hervorgegangen seien, was vor allem auf Schwierigkeiten bei der Entwicklung zellgängiger geladener kleiner Moleküle zurückzuführen sei.

Die zweite Studie verfolgte einen systematischen Ansatz zur Entdeckung neuer molekularer Klebstoffe, ausgehend von einem kleinen Molekül, das bereits an ein Zielprotein bindet, und erzeugte Tausende chemischer Varianten, indem systematisch unterschiedliche molekulare Bausteine angehängt wurden. Die Verbindungen wurden ohne vorherige Aufreinigung direkt in lebenden Zellen mithilfe eines sensitiven Assays untersucht, der anzeigt, ob das Zielprotein abgebaut wird.

Diese Arbeit konzentrierte sich auf ENL, ein Protein, das bei bestimmten Formen der akuten Leukämie eine zentrale Rolle spielt. Unter mehreren Tausend getesteten Verbindungen identifizierte das Team ein Molekül, das den Abbau von ENL in Leukämiezellen effizient und selektiv auslöst; weiterführende Analysen zeigten, dass die Verbindung in erster Linie ENL und die von diesem Protein gesteuerten nachgeschalteten Genprogramme beeinflusst, was zu einer deutlichen Verringerung des Wachstums ENL-abhängiger Leukämiezellen führte.

Die Studie erklärte, dass die Verbindung über einen kooperativen, für molekulare Klebstoffe charakteristischen Mechanismus wirkt: Sie bindet zunächst an ENL und erzeugt dann eine neue Interaktionsoberfläche, die eine zelluläre Ubiquitin-Ligase rekrutiert, welche ENL zum Abbau markiert. Über das spezifische Beispiel von ENL hinaus erklärten die Forschenden, die Studie demonstriere eine breit anwendbare Entdeckungsstrategie, indem sie Hochdurchsatz-Chemie mit funktionellem Screening in Zellen kombiniert und zeigt, wie sich die Identifizierung molekularer Klebstoffe von einem zufallsgetriebenen Prozess in einen systematischen Arbeitsablauf überführen lässt.