Estudos da Nature Chemical Biology avançam a descoberta sistemática de colas moleculares

Descoberta de cola molecular avançou em dois estudos da Nature Chemical Biology que descreveram novas formas de induzir a degradação proteica direcionada. Um estudo relatou a descoberta quimiocêntrica de ZZ1, um degradador de proteínas da família BET e um pró-fármaco de uma cola com carga negativa, enquanto outro descreveu a diversificação de ligantes em alta escala para descobrir indutores químicos de proximidade e identificou um composto que desencadeia seletivamente a degradação de ENL em células de leucemia.

Pequenas moléculas que induzem interações entre proteínas têm enorme potencial como novos medicamentos, sondas para vias moleculares e ferramentas para a agricultura. Degradadores do tipo cola molecular promovem a ligação entre enzimas de ubiquitinação e neossubstratos, resultando, em última instância, em degradação proteica direcionada, e apresentam propriedades semelhantes às de fármacos, induzem degradação proteica direcionada em baixas concentrações do composto por atuarem cataliticamente, não exigem ligantes preexistentes para ambas as proteínas recrutadas e podem recrutar parceiros sem bolsões de ligação ao fármaco.

O estudo sobre descoberta de colas moleculares carregadas afirmou que a descoberta de degradadores do tipo cola molecular para alvos predefinidos é um grande desafio na descoberta contemporânea de fármacos. Relatou que a ativação de ZZ1 expõe um ácido sulfínico que se liga ao complexo ligase de ubiquitina CTLH por meio de um bolsão básico em sua subunidade YPEL5, e afirmou que os achados demonstram uma capacidade antes não reconhecida de YPEL5 de recrutar substratos de CTLH e possibilitam a descoberta de degradadores do tipo cola molecular para degrons ácidos e básicos extremamente comuns.

Esse estudo também afirmou que degradadores do tipo cola molecular com cargas complementares são necessários para acessar sistemas de ligase E3 dependentes de ligação de substrato impulsionada por forças eletrostáticas. Acrescentou que tais moléculas não surgiram em campanhas anteriores de descoberta de degradadores do tipo cola molecular, em grande parte devido às dificuldades no desenvolvimento de pequenas moléculas carregadas que sejam permeáveis às células.

O segundo estudo adotou uma abordagem sistemática para a descoberta de novas colas moleculares ao partir de uma pequena molécula que já se liga a uma proteína-alvo e gerar milhares de variantes químicas por meio da ligação sistemática de diferentes blocos construtores moleculares. Os compostos foram triados diretamente em células vivas, sem purificação prévia, usando um ensaio sensível que indica se a proteína-alvo está sendo degradada.

Esse trabalho concentrou-se em ENL, uma proteína que desempenha papel central em certas formas de leucemia aguda. Entre vários milhares de compostos testados, a equipe identificou uma molécula que desencadeia de forma eficiente e seletiva a degradação de ENL em células de leucemia; análises adicionais mostraram que o composto afeta principalmente ENL e os programas gênicos downstream controlados por essa proteína, levando a uma forte redução no crescimento de células de leucemia dependentes de ENL.

O estudo afirmou que o composto atua por meio de um mecanismo cooperativo característico das colas moleculares: primeiro, ele se liga a ENL e depois cria uma nova superfície de interação que recruta uma ubiquitina ligase celular, a qual marca ENL para degradação. Além do exemplo específico de ENL, os pesquisadores afirmaram que o estudo demonstra uma estratégia de descoberta amplamente aplicável ao combinar química de alto rendimento com triagem funcional em células e mostrar como a identificação de colas moleculares pode ser transformada de um processo fortuito em um fluxo de trabalho sistemático.