UC Santa Barbara团队开发高效合成非天然氨基酸方法

UC Santa Barbara研究团队开发了一种可高效合成非天然氨基酸并将其应用于肽构建的技术。该方法学发表于《Journal of the American Chemical Society》，将显著推动肽研究进展，使科学家能够更便捷地获得超出自然界22种氨基酸范围的氨基酸。

“关键优势在于，这些氨基酸在流程结束时就已经处于可直接用于制备肽的形式，无需额外的修饰步骤，”第一作者Phil Kohnke表示。他是资深作者Liming Zhang在化学与生物化学系实验室的博士研究生。“与现有方法相比，这是迄今报道中最直接、适用范围也最广的方法之一。”

该技术使科学家能够以更高效率获取超出自然界22种氨基酸范围的氨基酸。由于产物形式已可用于肽合成，该方法省去了传统路径中若干具有挑战性的步骤。

氨基酸是蛋白质的构件，是最基础的生物分子之一。将10至50个氨基酸连接在一起可形成肽。蛋白质则更长、更复杂，并且可能由多个肽组成。一个氨基酸的氨基总是与另一个氨基酸的羧酸基团相连。氨基酸的排列顺序是肽和蛋白质的决定性特征之一。

尽管氨基酸的种类可达数百种，但生命体天然用于构建蛋白质的只有22种。其中包括DNA编码的20种经典氨基酸，以及通过其他机制产生的2种。科学家已经能够以较低成本制备天然氨基酸。“但我们开发了一种高效的化学合成方法来制备非天然或非经典（noncanonical）氨基酸，并且这些产物可直接用于肽合成，”Zhang说。

这篇新近发表的论文详细介绍了一种新技术：先合成氨基酸，再利用树脂支架将其连接组装成肽。团队采用金催化（gold catalysis），以廉价、易得的化学原料制备氨基酸。该技术具有很高的立体选择性（stereoselective），这意味着它能够生成具有特定手性（handedness）的氨基酸，而不是产生不希望出现的右手性与左手性混合物。

现有合成技术在肽合成过程中需要去除用于保护氨基的基团，并同时活化酸基。然而，他们的方法制得的氨基酸中，酸基已处于预先“待反应”的状态；仅需对氨基进行去保护（unmasking）。

团队使用树脂支架从这些氨基酸组装肽。该框架与生长中的肽链一侧相连，使他们能够以“冲洗—重复”的流程将氨基酸逐个加到分子上。“我们基本上是把东西固定到树脂上，然后让链条生长，”他说。

这种技术在工业界很受欢迎，因为它能大幅简化纯化过程。与其费力地从溶液中纯化肽，不如将分子从支架上切割下来并冲洗掉即可。“我们的方法几乎不需要额外的摩擦或适配，就能直接迁移到这一流程中，”Kohnke补充道。

能够获得更多类型的氨基酸，将为生物化学家、医学研究人员和材料科学家带来全新的可能性。但制备非天然氨基酸往往困难、昂贵或不具可行性。“许多现有方法要么涉及大量耗时步骤、要么只适用于很窄的一类分子，或是在能够用于肽合成之前还需要进一步处理，”Kohnke说。新技术在很大程度上解决了这些问题，能够以简便且低成本的方式制备可立即用于肽合成的氨基酸。

Zhang尤其关注新型肽类治疗药物的开发。自20世纪20年代首次合成胰岛素以来，肽已在全球80多种药物中得到应用，这一里程碑使1型糖尿病从“死刑判决”变为完全可管理的疾病。含有非天然氨基酸的肽可以被设计得更耐受酶降解，或更有效地塑形成与靶受体匹配的构象。

尽管当前工作主要是一项化学领域的突破，但它未来或可通过为药物化学家提供更丰富的工具箱来指导临床前药物研究，用于设计与测试肽类治疗药物。团队目前正在寻求合作，以使该方法学更易于药物开发与材料科学研究人员使用。