研究揭示二甲双胍通过大脑机制控制血糖

一项研究揭示了二甲双胍——60多年来糖尿病的一线治疗药物——如何通过大脑相关通路调节血糖，为开发更具靶向性的疗法打开了大门。研究人员确定下丘脑中的Rap1蛋白是二甲双胍大脑效应的关键，抑制大脑中的Rap1会阻止二甲双胍降低糖尿病小鼠的血糖。

研究表明，二甲双胍通过作用于大脑通路而非仅肝脏或肠道来调节血糖。"人们普遍认为二甲双胍主要通过减少肝脏中的葡萄糖输出来降低血糖。其他研究发现它通过肠道发挥作用，"作者表示。"我们研究了大脑，因为它被广泛认为是全身葡萄糖代谢的关键调节器。"

虽然糖尿病药物通常不被认为靶向大脑，但发表在《科学进展》期刊上的这项研究表明，二甲双胍一直在影响大脑通路。"这些发现为开发直接靶向大脑这一通路的新型糖尿病治疗方法打开了大门，"研究人员表示。

研究人员专注于Rap1，这是一种位于大脑腹内侧下丘脑的蛋白质，对调节饱腹感和感知葡萄糖至关重要。他们发现，抑制这一特定大脑区域中Rap1的活性有助于二甲双胍以有意义的方式降低血糖。

研究团队通过观察腹内侧下丘脑缺乏Rap1的基因工程小鼠来测试结果。这些小鼠被置于高脂饮食中以模拟2型糖尿病，接受低剂量二甲双胍治疗后，它们的血糖水平并未改善。然而，其他糖尿病治疗方法如胰岛素和GLP-1激动剂仍然有效。

随后，研究人员直接将二甲双胍输送到糖尿病小鼠的大脑中。即使剂量比通常口服剂量低数千倍，这种治疗仍导致血糖水平显著降低。"我们还研究了VMH（腹内侧下丘脑）中哪些细胞参与了介导二甲双胍的效应。我们发现当二甲双胍进入大脑时，SF1神经元被激活，这表明它们直接参与了药物的作用，"研究人员解释道。

通过分析脑组织样本，研究人员测量了SF1神经元的电活动——二甲双胍增加了大多数神经元的活性，但仅在Rap1存在的情况下。在SF1神经元缺乏Rap1的小鼠中，这种糖尿病药物被观察到没有效果，这表明Rap1是二甲双胍激活脑细胞和调节血糖所必需的。

"这一发现改变了我们对二甲双胍的认识。它不仅作用于肝脏或肠道，还作用于大脑。我们发现，虽然肝脏和肠道需要高浓度的药物才能产生反应，但大脑对低得多的水平就有反应，"研究人员表示。

二甲双胍用于人类治疗糖尿病最早于1957年在法国报道。