Une étude révèle le mécanisme cérébral de la metformine pour le contrôle de la glycémie

Une étude a mis au jour une voie cérébrale par laquelle la metformine — le traitement de première intention du diabète depuis plus de 60 ans — régule la glycémie, ouvrant la porte à des thérapies plus ciblées. Les chercheurs ont identifié la protéine Rap1 dans l'hypothalamus comme essentielle à l'effet cérébral de la metformine, la suppression de Rap1 dans le cerveau empêchant la metformine de réduire la glycémie chez les souris diabétiques.

La recherche montre que la metformine régule la glycémie en agissant sur les voies cérébrales, pas seulement sur le foie ou l'intestin. « Il est largement admis que la metformine abaisse la glycémie principalement en réduisant la production de glucose dans le foie. D'autres études ont montré qu'elle agit par l'intestin », a déclaré l'auteur. « Nous nous sommes intéressés au cerveau car il est largement reconnu comme un régulateur clé du métabolisme du glucose dans l'ensemble du corps. »

Bien que les médicaments contre le diabète ne soient pas considérés comme ciblant le cerveau, l'étude, publiée dans la revue Science Advances, montre que la metformine influence les voies cérébrales depuis le début. « Ces découvertes ouvrent la porte au développement de nouveaux traitements du diabète qui ciblent directement cette voie dans le cerveau », a déclaré le chercheur.

Les chercheurs se sont concentrés sur Rap1, une protéine située dans l'hypothalamus ventromédian du cerveau, qui est essentielle pour réguler la satiété et détecter le glucose. Ils ont constaté que la suppression de l'activité de Rap1 dans cette région cérébrale spécifique aidait la metformine à réduire la glycémie de manière significative.

L'équipe a testé le résultat en observant des souris génétiquement modifiées dépourvues de Rap1 dans l'hypothalamus ventromédian. Les souris, soumises à un régime riche en graisses pour modéliser le diabète de type 2, ont été traitées avec de faibles doses de metformine et leur taux de glycémie ne s'est pas amélioré. Cependant, d'autres traitements du diabète tels que l'insuline et les agonistes du GLP-1 sont restés efficaces.

La metformine a ensuite été administrée directement dans le cerveau des souris diabétiques. Même à des doses des milliers de fois inférieures à celles habituellement prises par voie orale, le traitement a entraîné une réduction marquée des taux de glycémie. « Nous avons également étudié quelles cellules du VMH (hypothalamus ventromédian) étaient impliquées dans la médiation des effets de la metformine. Nous avons constaté que les neurones SF1 sont activés lorsque la metformine est introduite dans le cerveau, ce qui suggère qu'ils sont directement impliqués dans l'action du médicament », a expliqué le chercheur.

En analysant des échantillons de tissu cérébral, les chercheurs ont mesuré l'activité électrique des neurones SF1 — la metformine a augmenté l'activité dans la plupart d'entre eux, mais seulement lorsque Rap1 était présente. Chez les souris dépourvues de Rap1 dans les neurones SF1, le médicament contre le diabète n'a eu aucun effet, démontrant que Rap1 est nécessaire pour que la metformine active les cellules cérébrales et régule la glycémie.

« Cette découverte change notre façon de penser à la metformine. Elle ne fonctionne pas seulement dans le foie ou l'intestin, elle agit aussi dans le cerveau. Nous avons constaté que si le foie et les intestins ont besoin de concentrations élevées du médicament pour répondre, le cerveau réagit à des niveaux beaucoup plus bas », a déclaré le chercheur.

L'utilisation de la metformine chez l'homme pour traiter le diabète a été rapportée pour la première fois en 1957 en France.